女性更容易患老年痴呆！大腦功能的性別差異究竟有多大？

在美國的500萬阿爾茨海默病患者中，女性佔了三分之二。為何阿爾茨海默病發病率會呈現如此明顯的性別差異呢？有人說，這是因為女性壽命更長。但一些科學家認為還有其他的解釋。事實上，不僅阿爾茨海默病，許多神經退行性疾病的患病風險與治療效果都存在性別差異。但是，即使以當今最先進的技術，神經科學家也很難完全區別大腦工作的性別差異。

壽命差異

來自梅奧診所的研究人員檢測1246名年齡在30至95歲之間，認知功能健康的志願者大腦內的澱粉樣蛋白水平。當研究人員比較男性和女性的海馬區域時，實驗結果對男性來說不容樂觀——對於40歲以上的參試者，男性的海馬區域比女性更小，記憶力也比女性更差。但是，在任何年齡段男性和女性大腦內的澱粉樣蛋白水平都無明顯差異。鑒於女性在生化上並沒有表現出更高的阿爾茨海默病患病風險，因此研究人員認為，發病差異可能源於女性壽命更長。

阿爾茨海默病發病率，女性明顯高於男性

基因表達水平差異

但是，科學家們希望找到除壽命之外的其他解釋。來自堪薩斯大學的研究人員檢測了182種參與供能的基因的表達水平——這些基因調節衰老大腦中葡萄糖和澱粉樣蛋白的代謝。在阿爾茨海默病的發展中往往出現供能減少和澱粉樣蛋白的積累的癥狀。他們的研究發現，隨著年齡增加，雌性小鼠大腦中的這些變化尤為顯著，而且比雄性出現早得多。一個假說是，雌性大腦的整體變化可能會減少神經元中能量的利用，並減慢澱粉樣蛋白的清除過程。在研究人員分析的那些基因之中，有44.2％的基因的表達水平在雌性生命早期—— 6-9個月時就已經發生了顯著變化。這些變化使雌性大腦在阿爾茨海默病的風險更高。不過，這些在小鼠中的觀察結果是否可以推及到人類還有待研究。

神經炎症的影響

此外，大腦中某些細胞也可以減輕神經變性的過程。米蘭大學的研究人員發現小膠質細胞可以清除澱粉樣沉積物。但是，如果小膠質細胞一直處於激活狀態，它將觸發神經炎症，並危及神經元存活，這一過程促進許多神經退行性疾病疾病，包括阿爾茨海默病和帕金森病的發展。米蘭大學的研究人員發現雌激素減少小膠質細胞誘導的炎症反應，並開啟小膠質細胞修復過程，保護雌性大腦的神經元。這一發現顯然與阿爾茨海默病在女性中發病更高相互矛盾。

藥效差異

所有阿爾茨海默病患者中都會出現海馬退化，但這一癥狀對藥物的反應在男性和女性中不同。西北大學的研究人員發現調節海馬內源性大麻素系統存在性別差異。內源性大麻素系統涉及到應激、學習和記憶等廣泛過程。該研究小組將具有增加內源性大麻素水平的藥物脂肪酸醯胺水解酶（FAAH）抑製劑應用到性腺切除（為了減少循環激素的影響）的大鼠海馬切片中。FAAH抑製劑可抑制雌性海馬樣本的抑制性突觸反應，但是對雄性樣本的抑制性較小。研究人員指出，內源性大麻素系統非常有希望成為各種神經系統相關的疾病治療的靶點，但是這項研究揭示了該系統對藥物反應可能存在性別差異。

此外，哥倫比亞大學的一項研究顯示，吸食大麻所包含的大麻素可以激活內源性大麻素系統，增加男性的疼痛閾值，但不增加女性的疼痛閾值。這一效應的具體機制並不清楚。但臨床前研究表明，雌性生殖激素使大麻素受體對四氫大麻酚（THC，大麻活性成分之一）的敏感性降低，這使得女性在反覆暴露於藥物下時不太敏感。因此，在藥物治療神經退行性疾病，比如大麻治療大麻治療肌萎縮性側索硬化的過程中，研究人員必須性別差異對藥效的影響。

蛋白活性差異

在帕金森病中，多巴胺神經元變性或死亡，產生的多巴胺水平減少，從而導致運動功能障礙。此外，多巴胺轉運蛋白（DAT）在帕金森患者中水平降低。芬蘭的圖爾庫大學研究人員檢查了DAT在正常和患帕金森病的男性及女性中的活性，結果發現，在尾狀核中，女性的DAT活性比的男性更高，這是腦中多巴胺網路中的關鍵環節，這種效應可能保護女性免受帕金森病。這一研究可能部分解釋了為何男性得帕金森病的風險幾乎比女性高2倍。

調整治療方案

事實上，目前在治療神經退行性疾病的過程中，醫療界普遍沒有很好地將性別差異考慮在內。比如在一些案例中，進行疾病干預的時機太晚。而前文的研究已經提及，女性可能更早出現阿爾茨海默病癥狀。

一些意料之外的因素也可能影響了這種性別差異的產生。來自田納西州范德比爾特記憶和阿爾茨海默病中心的研究人員表明，在認知正常的屍體解剖中，大約30％的大腦顯示阿爾茨海默氏病的特徵，即使他們在生活中沒有表現出任何阿爾茨海默病癥狀。因此，除了病理特徵之外，顯然還有其他因素影響著發病率。研究人員認為，教育程度可能可能也是患病風險的影響因素之一。科學家們已經知道教育程度越低，患阿爾茨海默病風險越高。但是，低教育水平帶來的患病風險在女性中似乎更加顯著，這背後的分子機制仍不明確。

改善帕金森病、阿爾茨海默病等神經退行性疾病的療效還需要更多的基礎研究。最好的解決方案並非完全將男性與女性區別治療。性別只是變數之一，將其考慮在內是為了調整出最佳的治療方案。

參考資料：

Sex on the brain:Unraveling the differences between women and men in neurodegenerative disease