神經病理性疼痛的藥物治療進展

國際疼痛研究協會 (IASP) 將神經病理性疼痛定義為「由神經系統原發性損害或功能障礙引起的疼痛」^[1]。其發病機制與中樞神經系統損傷或疾病誘發的中樞敏化、神經元異常興奮導致神經遞質過度釋放有關。根據神經系統發生原發性損害或功能障礙的部位，可分為外周性神經病理性疼痛和中樞性神經病理性疼痛兩種

[2]。帶狀皰疹後神經痛（PHN）和糖尿病性周圍神經痛 (DPN) 是最具有代表性的外周性神經病理性疼痛，中樞性神經病理性疼痛常見的是卒中後神經痛。目前神經病理性疼痛的治療藥物主要有三環類抗抑鬱葯、抗癲癇葯、局麻藥、阿片類鎮痛葯。

1 抗抑鬱藥物

1.1 三環類抗抑鬱葯 (TCAs)

TCA 類藥物常見有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林和多塞平，抗抑鬱效果優於 MAOI, 屬於單胺再攝取抑製藥, 可抑制 5- 羥色胺 (5-HT) 和去甲腎上腺素(NA), 適用於各類抑鬱症

[3]。TCA 類藥物不良反應主要是抗膽鹼能反應, 如口乾、便秘、尿瀦留、視物模糊及眼內壓升高等; 此外還有心血管方面的不良反應, 如心律失常、傳導阻滯、直立性低血壓、心功能不全等, 尤其在老年人更易發生。2010 英國國家健康與臨床卓越研究院（NICE）指南推薦阿米替林為糖尿病性周圍神經痛的一線用藥

[4]。2007 年加拿大疼痛協會指南推薦三環類抗抑鬱葯為治療慢性神經病理性疼痛一線藥物之一

[5]。

1.2 選擇性 5-HT 和 NA 再攝取抑製藥 (SNRIs)

SNRIs 能同時阻滯 5-HT 和 NA 再攝取, 即雙重阻滯作用。代表藥物有文拉法辛和度洛西汀，後者目前國內未上市。文拉法辛（Venlafaxine）商品名: 怡偌思、博樂欣。其藥理機制是抑制神經突觸前膜 52HT 及 NA 再攝取, 增強中樞 5-HT 及 NA 神經遞質功能, 發揮抗抑鬱作用。與組胺、膽鹼及腎上腺素受體幾乎無親和力, 不良反應較輕。其緩釋口服製劑吸收好, 血漿 t1/2 為 15h, 生物利用度為 96%～105%。臨床研究顯示, 該葯治療抑鬱症有效、安全, 利於患者長期維持性治療

[6]。文拉法辛減輕疼痛效果和 TCA 類似，不良反應比 TCA 少，患者不能耐受 TCA 類副作用時可用文拉法辛

[7]。度洛西汀 (Duloxetine) 通過 5-HT 和 NA 兩種神經遞質在調控情感和疼痛敏感程度方面的作用, 提高機體對疼痛的耐受力，它於 2004 年 9 月被 FDA 認證為治療糖尿病周圍神經病變。2010 英國 NICE 指南推薦度洛西汀為糖尿病性周圍神經痛的一線用藥

[4]。

2 抗癲癇藥物

抗癲癇葯治療神經病理性疼痛的主要機制有: 減少神經元 Na⁺ 和 Ca²⁺ 的內流, 直接和間接加強 GABA 的抑制作用, 通過消耗神經遞質谷氨酸的存儲或阻斷谷氨酸的 NMDA 受體作用位點以減少興奮性神經遞質谷氨酸的活性

[7]。

2.1 卡馬西平

卡馬西平 (Carbamazepine) 通過阻滯 Na⁺ 通道和電壓依賴性的 Ca²⁺ 而抑制神經元的高興奮性, 對糖尿病神經病變、帶狀皰疹後神經痛和脊柱結核疼痛有效。增加劑量或聯合其他藥物時應小心, 因為有很多文獻報道卡馬西平能減少各種肝臟細胞色素酶 P450 而影響藥物代謝, 可能導致很多不可預料的藥物間反應。2007 年加拿大疼痛協會指南僅推薦卡馬西平用於治療三叉神經痛（原發性），不推薦用於治療其他神經病理性疼痛

[5]。

2.2 加巴噴丁

加巴噴丁是一種新型抗癲癇葯，它是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，其藥理作用可能有：1）對 N- 甲基 -D 天冬氨酸的拮抗作用；2）對中樞神經系統鈣通道的拮抗作用和抑制外周神經的異常放電作用；3）增加對中樞神經系 - 氨基丁酸介導的傳入通路的抑制作用。加巴噴丁具有很好的耐受性和極少的嚴重不良反應。最常見的不良反應主要有嗜睡、眩暈、共濟失調、疲乏等。2007 年加拿大疼痛協會指南推薦加巴噴丁為治療慢性神經病理性疼痛一線藥物之一

[5]。

2.3 普瑞巴林

普瑞巴林結構和作用與加巴噴丁相似，也是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，可抑制中樞神經系統電壓依賴性鈣通道的α2-δ亞基（普瑞巴林與之結合的效能是加巴噴丁的 6 倍以上），減少鈣離子內流，抑制神經超敏化，隨之減少谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P 物質等興奮性神經遞質的釋放，從而有效控制神經性疼痛。與加巴噴丁比較，普瑞巴林起始劑量 150mg/d，即可起效，服藥方便。不良反應較輕，主要有頭暈、嗜睡和周圍性水腫如腳踝水腫

[8]。FDA 批准普瑞巴林的適應症有：糖尿病性外周神經痛、皰疹後神經痛、輔助治療成人癲癇部分發作患者、纖維肌痛。2010 英國 NICE 指南中，普瑞巴林為唯一治療中樞、外周神經病理性疼痛均有效的一線藥物

[4]。2007 年加拿大疼痛協會指南也推薦普瑞巴林為治療慢性神經病理性疼痛一線藥物之一

[5]。

3 局麻藥

局部治療有很多優點, 如與其他藥物相互作用少, 全身副作用小, 藥物劑量不用滴定等。5% 利多卡因貼劑經 FDA 認證可用於治療帶狀皰疹後神經痛。對非帶狀皰疹後神經痛患者的持續性疼痛和異常性疼痛也有效, 後者效果更顯著。美國神經病學協會 2004 年指南就已推薦利多卡因局部治療帶狀皰疹後神經痛（A 級）^[9]。2010 英國 NICE 指南也推薦利多卡因為帶狀皰疹後神經痛的一線用藥

[4]。

4 阿片類鎮痛葯

阿片類鎮痛葯作用強, 與其他藥物聯合應用效果更佳, 對其他藥物無效的患者可考慮使用，由於耐藥性和成癮性、噁心嘔吐和呼吸抑制等不良反應，目前對阿片類的長期應用仍存在爭議。有學者提出，對於其他藥物無效患者，可嘗試使用強阿片類鎮痛葯持續應用，可逆轉神經損傷，從而改善患者生活治療。Eisenberg^[10] 等用 meta 分析方法研究阿片類的試驗, 發現短期 (<24 小時) 治療效果不一致, 但中期 (8～56 天, 平均 28 天) 試驗結果表明阿片類對自發性 NPP 效果明顯優於安慰劑。美國神經病學協會 2004 年指南推薦阿片類鎮痛葯治療帶狀皰疹後神經痛（A 級）^[9]。2007 年加拿大疼痛協會指南則將阿片類鎮痛葯和曲馬多作為治療慢性神經病理性疼痛二線藥物

[5]。

5 其它藥物

辣椒素 (capsicin) 作用機制不詳, 目前認為是通過抑制一種叫作 P 物質的已知感受傷害的神經遞質的釋放及消耗的方式對傳入感覺神經脫敏。辣椒素可緩和慢性骨骼肌或病理性疼痛, 但效率較低, 可以作為一種輔助治療藥物。局部辣椒素治療神經病理性疼痛在國際指南中一般作為三線用藥。新型的抗癲癇藥物如拉莫三嗪、托吡酯也作為三線用藥，包括金剛烷胺(Amantadine)，金剛烷胺是一種非競爭性 NMDA 受體拮抗劑, 可能對癌症患者 NPP 有效。Amin^[11] 等通過一隨機雙盲對照試驗表明靜脈用金剛烷胺一周後可減輕糖尿病周圍神經痛並可持續。

NSAIDs 作為傳統的鎮痛藥物，廣泛用於各種疼痛治療，神經性病理性疼痛患者也不例外，國外學者提出神經病理性疼痛選擇 NSAIDs 用藥為錯誤用藥，有文獻報道，神經病理性疼痛患者對 NSAIDs 或對乙醯氨基酚產生耐藥性，NSAIDs

或許僅起安慰劑作用

[12]。

6 聯合治療

國外文獻報道約 70% 患者對單一療法有效, 其餘 30% 患者疼痛緩解程度不夠, 在這種情況下就需要聯合用藥。臨床上有些患者對某種治療有效, 但可能由於劑量相關性副作用而被限制使用, 對這些患者可聯合用藥以緩解疼痛而不用擔心劑量相關的副作用。但目前有關聯合用藥的資料很少, 藥物選擇完全是經驗性用藥。有較好證據的是加巴噴丁聯合嗎啡, 對傳統治療無效的難治性神經病理性疼痛可能有效。加巴噴丁聯合嗎啡在結紮了脊髓神經的老鼠中可成劑量依賴性的抑制背角神經元反應, 這種抑制比單用嗎啡或加巴噴丁效果要強

[13]。

小結

綜上所述，神經病理性疼痛的主要一線藥物包括抗抑鬱葯、抗癲癇葯、局部麻醉藥，目前臨床醫生在治療用藥時往往使用非甾體類抗炎藥物等非一線藥物，作為臨床藥師，需要提醒臨床醫生合理用藥，另外，由於導致神經病理性疼痛的機制複雜，對於難治性疼痛患者，可以建議醫生採用多葯聯合治療。同時，神經病理性疼痛患者往往伴隨抑鬱、焦慮，藥師可鼓勵患者樹立信心接受治療，事實上，隨著神經科學的進步，神經病理性疼痛的藥物治療未來完全有可能取得突破性進展。（by 小方藥師 聯繫：新浪微博小方藥師）

編輯： 唐方