糖尿病惡化，原來「操縱者」是肝臟！

腹部深處的脂肪 - 比任何其他類型的身體脂肪都更能增加胰島素抵抗和2型糖尿病的風險。研究人員已經知道，當腹部脂肪變得發炎時變得危險，但很難確定是什麼引起炎症。

哥倫比亞大學歐文醫學中心（CUIMC）的一項新研究顯示，至少有一名這種神秘炎症的罪魁禍首來自肝臟。研究人員發現，在肥胖小鼠中，肝臟增加了一種名為DPP4的酶的產生。這種酶通過血液流向腹部脂肪。一旦進入脂肪組織，DPP4有助於激活炎症細胞。

好消息是，這種炎症可以通過關閉肝臟中的DPP4產生來緩和，正如研究人員在小鼠中所證明的那樣。即使動物仍然肥胖，舒緩腹部脂肪的炎症改善了他們的胰島素抵抗。

另外，未發表的數據表明該途徑也存在於人們身上。

研究負責人Ira Tabas醫學博士，理查德J.哥倫比亞大學醫學教授醫學博士說：「如果我們能夠開發靶向肝臟DPP4的方法，這可能是治療肥胖誘導的2型糖尿病的一種強有力的新方法。大學Vagelos內科醫生學院。」 「至少在我們的臨床前模型中，」特異性抑制肝細胞中的DPP4攻擊胰島素抵抗--2型糖尿病的核心問題。「

Tabas研究小組的研究成果包括主要作者Devram Ghorpade博士，副研究科學家和共同通訊作者Lale Ozcan，醫學博士助理教授，今天在線發表在Nature上。

目前的DPP4抑製劑不會減少脂肪中的炎症或改善胰島素抵抗。

許多2型糖尿病患者口服DPP4抑製劑（稱為gliptins）以幫助控制他們的疾病。這些藥物通過阻止DPP4干擾刺激胰島素產生的激素來降低血糖。但令人驚訝的是，這些藥物對肥胖小鼠腹部脂肪中的炎症沒有影響，研究人員發現。

「Gliptins抑制血液中的DPP4，所以他們理論上應該防止脂肪發炎，」塔巴斯說，「但我們在我們的研究中沒有發現。」

塔巴斯認為，這種胰蛋白酶缺陷的原因可能與它們在腸道和肝臟中的作用有關。 「DPP4抑製劑通過抑制腸道中的DPP4來降低血糖，但我們有證據表明，腸道中的DPP4抑製劑最終也會促進脂肪中的炎症反應，抵消了藥物抵達炎症細胞時可能產生的抗炎作用。」

當研究人員選擇性阻斷肝細胞內DPP4的產生時，他們能夠減少脂肪炎症，改善胰島素抵抗，同時降低血糖。

這些發現表明，如果DPP4抑製劑被重定向到肝細胞並遠離腸道，它們可能更有效。

直接向肝臟輸送DPP4抑製劑

理論上，目前的DPP4抑製劑可能通過將藥物包裝成遞送至肝臟的納米顆粒而被重定向。然而，CUIMC團隊正在研究一種使用小干擾RNA（siRNAs）的替代方法 - 使特定靶向基因沉默的遺傳物質片段 - 以關閉肝細胞DPP4。塔巴斯說，為了確保siRNAs能夠達到合適的目標，它們可以附著在對肝細胞有特異親和力的某些糖上。

補充的方法是阻斷腹部脂肪巨噬細胞中的DPP4活性。塔巴斯說：「從我們的研究中，我們知道DPP4與這些細胞上的一種分子相互作用以增加炎症，如果我們能夠阻止這種相互作用，我們可能會阻止酶引起炎症和胰島素抵抗。

NHLBI的Atherothrombosis和冠狀動脈疾病分部的醫學官員兼項目主任Ahmed A Hasan博士說：「這項研究揭示了治療2型糖尿病和心臟代謝疾病的一個潛在的新靶點。 「這些發現可能為未來的臨床試驗鋪平道路，以測試基於這一目標的新治療方法是否可以改善糖尿病患者的胰島素抵抗，但目前需要更多研究。」

More information:"Hepatocyte-Secreted DPP4 in Obesity Promotes Adipose Inflammation and Insulin Resistance"Nature(2018).nature.com/articles/doi:10.1038/nature26138

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