臨床綜述：外周血管疾病10年研究進展

過去十年間發表的臨床研究結果對外周血管疾病的治療產生了巨大的影響。本文將對10項常見血管疾病相關的重要臨床試驗進行探討，包括外周動脈疾病、腹主動脈瘤、腎動脈疾病、顱外頸動脈疾病和靜脈血栓栓塞。

一、阿司匹林並非對所有外周動脈疾病患者都有效

外周動脈疾病患者（PAD）心肌梗死、卒中和心血管死亡風險較高。現有指南建議對PAD患者進行抗血小板治療，包括阿司匹林。目前已經進行了兩項前瞻性試驗，旨在確認阿司匹林是否能預防無癥狀PAD患者發生心血管事件。

阿司匹林治療無癥狀動脈粥樣硬化試驗（Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trial）中，研究人員招募了28980名沒有臨床心血管疾病癥狀的受試者，其中3350名踝臂指數（ABI）≤0.95的受試者患有PAD。受試者接受阿司匹林（100 mg/日）或安慰劑治療，平均隨訪8.2年。臨床主要終點為致命/非致命冠脈事件、卒中或血運重建。但研究結果發現，兩個治療組之間主要臨床終點沒有顯著差異。

而在POPADAD試驗中，研究人員招募了1276名無癥狀PAD患者和1型或2型糖尿病患者，評價阿司匹林在降低心血管事件方面的療效。患者接受阿司匹林（100 mg/日）或安慰劑治療，並平均隨訪6.7年。結果發現，兩個治療組之間主要臨床終點沒有顯著差異，其中包括致命冠心病或卒中、非致命性心肌梗死、非致命性卒中，或因下肢缺血導致踝關節以上截肢。

這些結果與」阿司匹林對所有PAD患者都有療效」的想法相悖，為此ACCF/AHA指南對無癥狀PAD患者抗血小板療法應用的推薦做了一定修改。

二、運動訓練和血管內血運重建均能改善PAD患者間歇性跛行癥狀

雖然運動訓練和血管內血運重建都能改善PAD患者的間歇性跛行，但兩種治療方式的價值頗受爭議。

CLEVER研究招募了111名主髂動脈連接處狹窄的PAD患者，隨機分配接受優化療法、優化療法+監管下運動訓練，或優化療法+支架血運重建。6個月後，與支架組相比，運動訓練組的步行時間峰值的變化較大，兩種干預手段都優於單一藥物治療。本次研究驗證了運動訓練對跛行和主髂動脈疾病患者的療效。此外，本次研究結果也支持對不能或不願意參加運動訓練的患者採用植入支架方式進行治療。

三、腹主動脈瘤患者選擇血管腔內修復術需謹慎

腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）修復可以降低主動脈破裂和動脈瘤相關的死亡率。

DREAM研究招募了345名AAA≥5.0 cm的患者，比較血管內修復和開腹手術的療效。研究的主要臨床終點包括30日內手術死亡率和嚴重併發症，開腹手術組的死亡率和併發症發生率要高於血管內修復組。此外，開腹手術組的手術死亡率和術後嚴重併發症的發生率也較高。

另一項EVAR研究1也比較了血管腔內修復和開腹手術修復對AAAs≥5.5 cm患者的療效。結果發現，兩種修復組的全因死亡率並不存在顯著差異，但血管腔內修復後，患者的動脈瘤相關的死亡率顯著降低。不過血管腔內修復後，手術後併發症和再次介入治療的發生率較高。總體而言，這些研究說明，血管腔內修復可以作為開腹手術的一個備選方案，但需要注意長期監控血管腔併發症的發生。

EVAR 2試驗對不適合進行開腹手術的AAA患者進行了血管腔內修復的療效進行了評價。AAA≥5.5 cm的患者被隨機分配接受血管腔內修復或不治療，並接受4年隨訪。結果發現，兩組之間，全因死亡率和動脈瘤相關的死亡率均不存在顯著差異。血管腔內修復組患者手術後30日內死亡率為9%，提示本次研究的受試者本身的死亡風險就比較高。

這些研究結果提示，對於不適合進行開胸手術的AAA患者，需要慎重考慮是否進行血管腔內修復，並重點改善患者的綜合身體狀況。

四、對於大部分腎動脈狹窄患者不推薦植入支架

腎動脈支架植入對於腎動脈狹窄的療效仍有爭議。

COAL研究中，研究人員在947名嚴重腎動脈狹窄患者中比較了支架+標準藥物治療和僅藥物治療的療效。標準藥物治療包括一種血管緊張素受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、他汀，並聯合或不聯合利尿葯。研究主要臨床終點包括心血管或腎臟引起的死亡、心肌梗死、卒中、因充血性心力衰竭入院、進行性腎功能不全或腎臟替代治療。

隨訪5年後，兩種治療組之間，主要臨床終點和全因死亡率均沒有顯著差異。僅藥物治療組收縮壓降低15.6 ± 25.8 mmHg，支架+藥物治療組收縮壓降低16.6 ± 21.2 mmHg，縱向分析中，支架+藥物治療組的收縮壓略低於僅藥物治療組。

這項研究結果提示，在降低心血管或腎臟事件方面，植入支架的療效並不優於藥物治療，因此對於大部分腎動脈狹窄的患者，不應該建議植入支架。然而，對於伴有腎動脈纖維肌性發育不良的高血壓患者、雙側腎動脈狹窄和偶發性肺水腫的患者仍因考慮進行經皮球囊血管成形術，因為CORAL研究中並未納入這部分人群。

五、支架植入可視為頸動脈內膜切除手術的替代療法

頸動脈內膜切除手術和頸動脈內植入支架可用於治療顱頸動脈狹窄，但這兩種手術的相對療效和安全性仍有不少爭論。

CREST試驗的研究人員比較了支架植入和內膜切除在2502名頸動脈狹窄患者中的療效，結果發現，兩組之間主要臨床終點（卒中、心肌梗死、圍手術期全因死亡率或4年內同側卒中）的發生率沒有顯著差異。無論有沒有癥狀，兩個治療組的4年內同側卒中發生率沒有顯著差異。支架組圍手術期卒中發生率相對較高，而內膜切除組的圍手術期心肌梗死發生率較高。兩組之間圍手術期死亡率沒有顯著差異。

這些研究結果提示，頸動脈內膜切除手術和支架植入對於頸動脈狹窄的療效相近。因此支架植入可作為頸動脈內膜切除手術的備選。CREST試驗並未比較頸動脈再血管化與優化藥物療法的療效。不過，對於頸動脈狹窄的無癥狀患者，患者是否更願意接受藥物治療尚無定論。

六、新型口服抗凝劑可安全替代華法林

據稱抗凝藥物可用於靜脈血栓栓塞（VTE）的治療，降低深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞的複發率。目前已有幾項臨床研究對抑制凝血酶或凝血因子Xa的新型口服抗凝劑的療效進行了研究。

RECOVER試驗是一項非劣效性研究，比較凝血酶直接抑製劑達比加群和華法林在1274名急性DVT或肺栓塞患者中的療效與安全性。患者首先接受5天的注射用藥治療，之後接受達比加群或華法林治療。兩組之間研究主要終點——治療6個月時靜脈血栓栓塞複發癥狀或相關死亡的發生率沒有顯著差異。兩組間大出血事件也沒有顯著差異，雖然達比加群組大出血或具有臨床意義的非大出血事件的發生率略有降低。

EINSTEIN-DVT試驗中，研究人員招募了3449名患者，比較口服凝血因子Xa抑製劑利伐沙班和維生素K拮抗劑的療效與安全性。患者服用利伐沙班或依諾肝素，之後接受維生素K拮抗劑治療。在預防VTE複發方面，利伐沙班療效不亞於維生素K拮抗劑。兩組之間主要安全性終點（大出血或具有臨床意義的非大出血事件）並沒有顯著差異。

總之，這兩項研究提示，新型口服抗凝劑的安全性及療效均與華法林相當，安全特性相似或有所改善，因此在治療急性VTE時，可作為華法林的安全替代療法。

過去十年間，一系列的臨床試驗為外周動脈粥樣硬化性血管疾病和靜脈血栓的治療指明了道路。我們期待未來十年的研究能夠發現更新型的療法，以減少外周動脈粥樣硬化性事件、抑制主動脈瘤生長、改善外周動脈疾病的癥狀，並改善靜脈血栓和肺栓塞患者的臨床結局。

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編輯： 高飛