合成生物學 - 改變世界的鑰匙

萬物生長背後有自然運行的法則。相對對廣袤天地，芸芸萬物，人類渺小而歷史短暫。我們不是造物主，但依靠科學技術的力量，我們有了不斷改造環境、改善生活的能力，人類社會的發展也正是這樣一部壯麗的史詩。而合成生物學，是新世紀人類窺自然秘密之一斑後與自然博弈的又一把鑰匙。設計生命、合成生命的技術為人類更好得了解、適應和改善自然打開一扇新的窗戶，讓我們得以探頭，遙望美麗新世界。

天空中的飛鳥、陸地上的走獸、碧海里的游魚、色彩斑斕的花草樹木……，不同的生命形式組成了多姿多彩、生機勃勃的大自然。鳥的下一代之所以是鳥而不會是魚，是由於在每個生命體內都存在著一種叫做「DNA」的遺傳物質，DNA決定了生命的呈現方式，會隨著物種延續而傳遞到子代，這就從生物學的角度解釋了「有其父必有其子」的必然性。從沃森和克里克發現DNA雙螺旋結構到二十世紀三大科學計劃之一的人類基因組計劃完成，人們對生命本質的了解進入了新的紀元。

分子生物學、基因工程以及測序等生物技術日新月異的發展，使得人類開始了解DNA如何促使生物細胞發揮功能，並且逐漸通過改造基因，讓自然界的生物為人類的健康生活所需的物質、環境「添磚加瓦」。然而科學家在對DNA的功能研究過程中，發現生物系統太過複雜，嚴重阻礙了對系統的全面透徹理解及後續的應用。21世紀初，科學家從工程學的角度出發，探索一種新的針對DNA可以像搭積木一樣標準化操作的生物技術，由此產生了一個新的科學領域——合成生物學（synthetic biology）。

一、緣 起

「合成生物學」一詞首次出現在1911年的《Science》雜誌，但直到2000年才開始在國際科研界漸漸傳開。2010年橫空出世的人造生命「Synthia」（首個完全人工合成的支原體生命），將名不見經傳的合成生物學擺在聚光燈下。雖然引起了巨大爭議，但也因此迅速成為全世界新的科學研究熱點，潛在的應用價值促使預言家認為其將催生下一次生物經濟浪潮。

發展神速的合成生物學究竟是什麼？學界眾說紛紜，目前為止還沒有一個統一的定義。由眾多研究室組成的「合成生物學國際聯盟組織」(http://www.syntheticbiology.org )給出的釋義是：（1）設計和構建新的生物功能元件、裝置和系統；（2）根據特定的目的，重新設計已有的天然生物系統。通俗來講，就是將工程化理念運用到生物學研究中，人為地將DNA按功能區分（如啟動子、終止子等等），如同電腦部件（如CPU、硬碟、風扇等）一樣將其設計改造成具有標準介面的DNA片段，稱之為標準化的功能元件；按照最終要達到的目標，選擇適宜的功能元件，像組裝電腦一樣組裝成生物裝置或系統（生物系統要比生物裝置更為複雜），再轉入細胞後行使特定的功能。由此可見，通過合成生物學，既能設計改造已有天然生物系統，又能從頭合成全新的系統，進一步強化了生物系統的可塑性，拓展了應用範圍。

事實上，現階段以計算機、數學、分子生物學、系統生物學等眾多學科為基礎的合成生物學，經常被與較為成熟的基因工程混淆。合成生物學重在設計、從頭合成，操作範圍廣。典型的例子是首個人工生命「Synthia」，科學家以蕈狀支原體基因組為模板，重新設計並組裝了基因組序列（縮短至108萬個鹼基對），移植到山羊支原體細菌空殼內（細菌本身基因組被移除），得到具有生命活性的「Synthia」。有趣的是，參與人員的姓名和不少名言都以「水印」序列的方式留在了「Synthia」的基因組中，頗具藝術氣質。而基因工程是人為改變生物基因組序列最為常用的一種方式，由此賦予它們更優良的特性滿足人類的需求，例如「轉基因」。基因工程只能針對幾個基因去操作，轉基因的抗蟲棉依然是棉花，並沒有改變物種本身。如果將生物體比喻成一台複雜的電腦，那麼基因組可以認為是這台電腦的操作系統。合成生物學給山羊支原體細菌重構了操作系統而成為「Synthia」，跨越了物種的界限，如果換成基因工程卻只能更換其中數個軟體。

合成生物學與基因工程對改變物種的作用比較

二、 發 展

合成生物學在前進的道路上，開始只能改造幾個基因構成基因線路這種小的生物裝置、全合成病毒和細菌等原核生物基因組，如今已經進軍單細胞真核生物（釀酒酵母）基因組領域。2016年，科學家們更是將合成多細胞複雜真核生物基因組（如線蟲、擬南芥等）提上日程。生物系統的複雜度決定了其「為我所用」的難易程度，合成生物學倚仗化繁為簡的神奇魔力，終將成為改變未來世界的利器。

合成生物學的代表性事件

三、應用示例

1. 探索生命起源

生命源於何處？隨著自然科學的進步，各種假說層出，比較著名的是達爾文的《物種起源》和以米勒實驗為基礎的化學起源假說。合成生物學也在為解答這個問題做著努力。2016年，美國的麻省理工大學Adamala等人在《Nature Chemistry》撰文，稱其團隊構建的一種人工合成細胞（簡稱Synell）中，可以將設計的不同遺傳線路置於細胞中的特定分隔區內，使得遺傳線路之間不相互干擾，以並聯的方式各自發揮功能，又能在外界信號的刺激下串聯形成更複雜的系統，最終協同作用生成目標藥物分子。雖然Synell只能解讀DNA和合成蛋白質，並不具備正常細胞的其他功能，但是卻可以用來模擬地球早期生物的行為，幫助揭開生命起源之謎。

Katarzyna P. Adamala, et al. Nature chemistry, 2016

2. 人造生命的開始

「上帝造人」、「女媧造人」的傳說流傳經久，雖不可考，卻也是最廣為人知的人類起源故事，那麼人類能不能「代替」神創造生命呢？合成生物學給了我們答案。2016年，基因組學先驅、合成生物學的頂級學者Craig Venter，繼2010年創造了首個人工生命「Synthia」之後，又一力作問世，設計合成了自然界中存活的最小細菌基因組（命名為「JCVI-syn3.0」），此細菌細胞叫做「Synthia 3.0」。 Synthia 3.0是「Synthia」的升級版本，含有維持生命活動的基本功能基因。但是所有473個基因中仍有近1/3的基因功能未知，可見基因組還有刪減的餘地，「活下來」最少只需要哪些基因？未來4.0、5.0版本細菌的誕生不會太遠。

Clyde A. Hutchison III, et al. Science, 2016

3. 醫療模式的轉變

無處不在的細菌與人類的關係非常複雜，既能致病又能治病。合成生物學充分利用細菌的特性，加以改造，使其成為疾病治療的得力助手。Din等人（Nature ，2016）開發了一種「群體感應」基因線路，控制藥物的生產釋放。在這個系統中，LuxI酶催化合成醯基高絲氨酸內酯（AHL），AHL可與LuxR蛋白結合，激活群體感應基因表達。當細菌密度低時，LuxR表達量少，合成的AHL擴散到胞外，隨著細菌密度的提高，造成胞內外的AHL產生濃度差，AHL可以自由的進出細胞，引起胞內開始累積AHL，達到閾值時，AHL與LuxR結合激活PluxI啟動表達產出LuxI酶、藥物、熒光蛋白（標記細菌動態）、裂解蛋白E。在腫瘤小鼠測試中，含上述系統的細菌注射進小鼠患病組織後，隨著細菌密度的增加，「群體感應」基因線路啟動，會自發地裂解釋放藥物，行使運輸藥物治療疾病的功能，並且會保留少部分的細菌進入下一循環。細菌群體受相同環境中AHL濃度的影響，體內系統可以保持同步運行。實現了同步周期性的裂解細菌和傳遞藥物。相對而言，這種周期性藥物釋放的治療方式對需要定期服藥的病患更有益處。

Zhou. Nature, 2016

4. 製造方式的改變

在現代化工業與日益嚴重的環境污染髮生不可調和的矛盾時，生物製造開創了一條經濟環保的光明之路，合成生物學的出現已經改變傳統生物製造方式。2016年，巴西科學家Paulo Lee Ho從銀環蛇編碼蛇毒五種毒素的DNA片段入手，設計了一種短鏈DNA，在將其添加到小鼠體內後啟動小鼠自身的免疫系統，產生抗銀環蛇毒液的抗體。經過驗證，注射了致命劑量的銀環蛇毒液後，再接受抗體治療，60%的小鼠能夠倖存下來。雖然目前的研究還需要改進，但也表明抗蛇毒抗體藥物還有其他獲取途徑，來代替傳統的給大型動物注射純化的蛇毒蛋白，再收集包含有抗體的血液的方式。

Carrie Arnold. Nature. 2016

5. 環境治理

現代化工業在給我們帶來舒適生活的同時，危害也逐漸顯現，溫室效應正成為全球性的嚴重問題。溫室效應是大量燃燒煤炭、燃油而排放到大氣中的CO2和其他溫室氣體造成的，所以節能減排是一種減緩方式，而加速消耗CO2是另一種改善辦法。自然界中植物利用光合作用將CO2轉變為人類生活所必需的物質，例如食物、化工品的原材料等，然而僅僅靠光合作用顯然難以緩解全球變暖的步伐。Thomas Schwander等人利用合成生物學技術構建了一種體外循環固定CO2的系統（簡稱CETCH系統），期望對解決全球溫室效應有所幫助。CETCH系統由來源於9種生命體的17種蛋白酶構成，其中巴豆醯輔酶A羧化酶/還原酶固定CO2的速率比植物中的核酮糖-1，5-二磷酸羧化/加氧酶（rubisco）快20倍。CETCH系統最終產物為乙醛酸，可以用作化工品的原材料，轉化為生物燃料和製藥。

Sarah Everts, Chemical & Engineering News, 2016

Thomas Schwander, et al. Science. 2016

凡此種種，是正在發生的改變，也是美好未來的草圖。期待合成生物學受到更多的關注，吸引更多的人才和投入，真正成為改變世界的鑰匙，打開新生命經濟時代的大門。