非小細胞肺癌合併胸腔積液的診治策略

　　胸腔積液臨床非常常見，是中晚期肺癌，尤其是非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)最易合併表現之一，往往提示腫瘤已進展至局部晚期——出現腫瘤胸膜腔播散的標誌；然而並非所有的病例都是癌腫直接侵犯胸膜所致，據報告其中有22 %在胸膜上找不到肺癌轉移的證據。非小細胞肺癌導致的胸腔積液，有以下單一的或幾方面共同存在的原因：腫瘤直接侵犯胸膜(腔)，導致胸膜表面通透性增加或淋巴迴流受阻；局部晚期肺癌胸水形成往往是因腫瘤侵犯臟、壁層胸膜的淋巴管、血管，或因腫瘤轉移、淋巴結轉移、肺內播散轉移的腫塊侵犯、壓迫血管、淋巴管而致迴流不暢與管腔滲漏，胸腔內脂質、蛋白質積聚，產生滲出和直接漏出所致；可因腫塊阻塞近端支氣管致阻塞性肺炎、肺不張，而致胸腔積液；由於腫瘤致惡液質——嚴重營養不良、低蛋白血症，亦可致漏出性胸腔積液等[1]。

　　非小細胞肺癌合併胸腔積液，由少量到大量不等，性狀由澄清到血性胸水而不同。研究資料表明，大部分的肺癌胸腔積液(50％－80％)為惡性，但也有部分胸水並非腫瘤直接侵犯胸膜(腔)所致，即所謂的反應性積液。確定積液性質的方法包括胸腔穿刺胸水檢驗，經皮胸膜活檢和電視胸腔鏡(胸腔鏡)下的探查與胸膜活檢等。其中，胸腔鏡可直接觀察病變的形態和範圍，同時獲得大量胸水標本和大塊組織標本送檢，診斷準確。臨床上鑒別積液的良惡性，將有助於治療策略的正確選擇[2]。

　　一、　非小細胞性肺癌胸腔積液良惡性的診斷

　　對於NSCLC胸腔積液的診斷流程上應遵循由簡到繁，圍繞細胞學及組織病理學為中心的原則[3]。臨床資料統計顯示，在血性胸液中有22. 9 %為良性病變，在黃色胸液中高達53. 0 %為惡性病變，單從胸液外觀判斷胸水的性質，誤差很大。在部分肺癌並胸腔積液的患者中，胸水可因肺不張、阻塞性肺炎、淋巴管或靜脈的阻塞或肺梗塞而導致胸膜滲出，雖經反覆多次的胸穿，抽取大量胸液進行細胞學檢查，其結果往往是陰性。即使惡性胸水患者，胸水的病理檢查陽性確診率也僅為62 %。而在肺癌伴胸膜轉移的患者中有32 %～47 %的胸膜轉移瘤位於肺、縱隔或者橫膈的表面，加上胸穿的定位差，盲目的獲取胸膜標本，使得胸膜穿次活檢的陽性率僅為44 %。綜合各種檢查，陽性率也僅為75 % ，仍有21 %～27 %的患者難以確診[4]。尋找合理的檢查流程組合，提高NSCLC的診斷準確性，就顯得尤其重要。臨床上，目前常用的胸腔積液檢查診斷有以下幾方面：

　　(一) 利用生化指標評價胸腔積液性質

　　酶學檢查中惡性胸液乳酸脫氫酶LDH可升高，當胸液LDH/ 血清LDH > 3. 0時，可以基本確認為惡性胸液。但因排除血性胸液有溶血時，胸液LDH 值亦可升高，測定LDH 同工酶可作為惡性與良性胸液相區別的參考資料，癌性胸液時LDH 及同工酶LDH2均升高。

　　腫瘤標誌物測定無疑是具有較高診斷參考價值的，如癌胚抗原CEA、糖鏈抗原(CA242、CA125、CA19-9，CA50)、肺癌細胞角蛋白CYFR21-1等指標的測定，都非常有助於診斷。

　　胸液微量元素測定：惡性胸液中銅、鐵明顯高於良性胸液，當胸液中銅/鋅> 2 時高度可疑惡性胸液，胸液鐵蛋白> 20μg/ L有重要意義。99 %患者死亡前血清鐵蛋白> 300μg/ L，胸液中鐵蛋白含量與存活時間呈負相關。

　　(二) 胸液細胞學

　　脫落細胞檢查：胸腔積液細胞學檢測找到癌細胞是癌性胸腔積液診斷的金標準[3]。只有當腫瘤侵犯胸膜或直接暴露於胸液中才會有脫落癌細胞，如果是腫瘤間接原因如低蛋白血症、淋巴管阻塞、肺不張所致胸內壓下降等引起的胸液就不能找到癌細胞。其陽性率受多種因素影響[5]: (1)廣泛的胸膜腔腫瘤侵犯導致惡性胸液，更易找到癌細胞；(2)不同病理類型所致惡性胸液癌細胞陽性率差異大，肺腺癌高達85 %～100 % ，肺鱗癌僅4 %～25 %；(3)取標本方法、檢驗技術、複查次數均影響陽性率。胸液癌細胞總陽性率40 %～87 %。

　　(三) 胸腔積液分子生物學檢查

　　染色體檢查：染色體檢查和細胞學檢查可以互補，惡性細胞染色體數量及結構異常，呈非整倍體、超二倍體或多倍體、巨大染色體或線狀微小染色體，染色體缺乏，移位，染色體斷裂，粉碎化，出現10 %超二倍體可診斷為惡性胸液。本方法陽性率83 %～91 %。

　　基因診斷：晚近研究發現癌組織中p53、ras、c2myc 基因突變或過度表達。採用聯合檢測胸液細胞、癌基因蛋白，其陽性率達85 % ，特異性100 %。

　　DNA 流式細胞分析：可探測胸液中的惡性細胞，敏感性52 %，特異性100 %，與細胞學聯合應用可使敏感性達94 %[6]。

　　免疫組織化學檢測：血清多克隆抗體對胸液中癌細胞行免疫組織化學分析有助於對細胞病理學分類鑒別。

　　(四) 電視胸腔鏡檢查

　　電視胸腔鏡是近幾年來已逐步廣泛應用於胸膜腔與肺部疾病的集診斷與治療於一身的內鏡手段，可完全代替過去的剖胸探查手術。它具有創傷小的特點，可全面探查胸膜腔和肺的表面，並能在多處取活組織檢查，獲得確切的病理診斷和了解胸腔內情況等優點。綜合近幾年來國內外文獻統計的臨床資料報告顯示，胸腔鏡的胸膜活檢確診率可達93 %～97 % ，肺內結節性或腫塊性疾病活檢確診率可達100 %[2]。

　　電視胸腔鏡對通常能診斷的疑難性胸膜轉移瘤並胸水的患者，是一種安全、簡便易行、確診率可達98. 5 %的診斷方法。通過鏡視可直接觀察到肺癌胸膜轉移瘤病變的形態學特徵。胸腔鏡亦具有放大作用，對胸膜微小病變可在放大下直接觀察，更有利於確診。86 %的患者可通過在鏡視下觀察胸膜形態學特徵，判斷出是否可能惡性。同時在鏡視下直接抓取有病變的壁、臟層胸膜行組織活檢，既避免了胸穿活檢的盲目性，又可使臟層胸膜的轉移瘤也獲得組織活檢。正確區分T3 或T4 ，使無胸膜轉移並胸水的肺癌患者(T3)獲得了手術根治的機會，使T4 患者避免了不必要的開胸行根治性手術。目前有觀點認為，對原因不明的胸腔積液，經3次胸水或針刺活檢細胞學檢查仍未確診者，應儘早行胸腔鏡探查確診，避免盲目的長時間內科治療，耽誤病期，使患者失去治療機會和良好的預後。

　　二、　非小細胞肺癌胸腔積液的治療

　　非小細胞肺癌並胸腔積液經明確診斷後，如為少量胸水並證實為非腫瘤性，腫瘤TNM分期臨床上IIIa期或更早，無疑是有手術根治機會的，主張以手術治療為主的綜合治療，爭取長期生存的可能。但若為惡性胸腔積液，臨床分期至少已IIIb期，治療效果較差，自然生存期平均約為3個月，臨床治療上以姑息治療為主，局部和全身化療相結合的多學科綜合治療，目標是緩解癥狀、減輕痛苦和提高生存質量，爭取延長生存期[7]。

　　(一)　非小細胞肺癌胸腔積液的內科治療

　　少量積液出現在肺炎及肺癌同側可能為阻塞性肺炎使胸膜的毛細血管通透性增加致，而同樣也存在癌性的可能。因此，對於少量的胸腔積液，診斷更重於治療，可行胸腔穿刺抽液作生化、免疫與細胞學檢查，可不必要求將積液完全引流乾淨。中等量以上胸水尤其是進展較快的病例，可予反覆胸腔穿刺抽液與胸腔閉式引流。胸腔內使用局部化療藥物或者生物免疫調節劑，以及中藥提取物，輔以胸腔熱療，並配合全身化療以達到綜合治療的目的[8]。

　　1. 胸腔化療

　　順鉑是首選腔內用藥，有直接作用於腫瘤且不損傷正常組織的特點，同樣也可產生全身性的化療毒性反應，但應控制劑量[9]。博來黴素也是常用的藥物，對胸水的局控率高達80%以上。另外，表阿黴素、絲裂黴素、欖香烯也是較好的選擇。但易產生包裹性改變。

　　2. 生物反應調節劑

　　白介素-Ⅱ可誘導Th、Tc 細胞增殖, 激活B細胞產生抗體, 活化巨噬細胞, 增強NK 細胞和活化的殺傷細胞活性, 誘導干擾素的產生。研究表明，癌性胸液中含豐富的浸潤淋巴細胞(TIL)，激活後對自體腫瘤細胞具有很強的細胞毒活性。術後胸內用rIL-2等可起到體內培養、激活胸液中TIL的作用，且更能充分發揮藥物、TIL及產生的細胞因子的作用。

　　沙培林(鏈球菌滅活製劑)胸腔注射後，可以通過局部炎症後機體修復機制使胸膜通透性降低，減少胸水的產生，並且可以激活機體免疫系統，產生免疫反應，配合注射免疫細胞因子如白細胞介素等，可以主動殺傷腫瘤細胞。香菇多糖是從香菇的種子實體中分離並純化的抗腫瘤多糖，具有較廣的抗腫瘤譜，並有抑制腫瘤轉移的作用，其抗腫瘤作用並非直接的細胞毒作用，而是通過宿主的免疫功能起作用；同時，香菇多糖能激活胸腔內滲出的免疫細胞，間接殺傷腫瘤細胞，兼有刺激胸膜粘連固定，減少腫瘤血管通透性及阻礙腫瘤血管形成等，從而達到控制胸水的目的。短小棒酸桿菌胞必佳——紅色諾卡菌細胞壁骨架，能增強體內巨噬細胞和NK細胞的免疫活性，具有抑制癌細胞、防止腫瘤複發的作用，免疫增強劑能增加化療藥物療效，同時減輕毒副作用。

　　3. 胸腔硬化劑

　　常用的四環素、滑石粉等，注入胸腔後，通過刺激胸膜劇烈反應，達到使壁層與臟層胸膜粘連，消滅胸膜腔，而達到治療目的。但都有一缺點，即注入後即產生明顯胸痛，往往需麻醉鎮痛[10]。

　　4. 胸腔熱療

　　腫瘤熱療是加熱治療腫瘤的一種方法，通過胸腔加熱治療可使腫瘤細胞發生變性甚至壞死，可使放療、化療增敏。熱療與抗癌藥物聯合能產生協同作用，其機理為：加溫破壞了細胞膜的穩定性，使膜的通透性增加，有利於藥物的滲透和吸收，提高細胞內藥物濃度和反應速度，增加細胞DNA的損傷，可抑制腫瘤組織對化療藥物引起DNA損傷的修復，增強化療藥物如順鉑對腫瘤細胞敏感性加強。採用低溫生理鹽水或篜餾水灌洗，加用化療葯，療效增強。

　　超聲聚焦技術應用和射頻治療。

　　(二)　　非小細胞肺癌胸腔積液的外科治療

　　為控制胸水的滲出和達到徹底根治的目的，有學者採用開胸手術行胸膜肺切除，效果仍不盡人意，且併發症和死亡率也較高。因為晚期非小細胞肺癌已是一個全身性疾病，對於伴有胸水的患者，由於毒素的作用，患者全身狀況與免疫功能極度底下，開胸行肺胸膜切除手術的創傷過大，降低了機體的免疫屏障抵禦能力，可促進癌細胞的轉移和擴散，常達到事與願違的結果[12]。

　　電視胸腔鏡手術技術的介入，使肺癌胸腔積液患者的生存質量和生存時間得到一定的提高和延長。目前以電視胸腔鏡為主導的癌性胸水的多學科綜合治療包括局部治療和局部加全身治療，主要的治療方法有： ①胸膜固定術(pleurodesis)：在胸腔鏡下徹底地吸盡胸水、分離索條狀或膜狀粘連及清除胸膜表面沉積的纖維蛋白，將滑石粉(talc)、順鉑、博萊黴素等均勻噴撒在臟、壁層胸膜表面，誘導胸膜產生化學反應，使臟壁層胸膜粘連，閉合胸膜腔，達到消除胸水的目的。也可應用激光或氬氣刀對胸膜進行輻射或燒灼，同樣能達到類似的效果。②胸腹腔分流術：胸腔鏡術中如發現臟層胸膜增厚，形成一個較厚的「盔甲」而無法剝離，限制了已萎陷肺的復張，胸膜固定術往往難以成功。此時應在胸腔鏡協助下放置胸內管，並接埋置於下胸壁皮下的分流泵，與腹膜腔相通，達到胸水經分流泵向腹腔分流的目的。③肺楔形切除加胸膜固定術：周圍型肺癌伴癌性胸水患者經胸腔鏡楔形切除肺原發腫瘤加胸膜固定，達到控制胸水和對腫瘤減量的目的，為後繼放、化療等創造條件。④肺葉或肺楔形切除加部分胸膜切除：通過將胸膜肉眼可見的轉移病灶切除，術中和術後行順鉑局部化療，控制胸水後，再全身化療，達到消除胸水和控制腫瘤生長和轉移的目的。⑤肺葉或肺楔形切除加過繼免疫治療：在胸腔鏡下行肺葉或肺楔形切除術後72小時，向胸腔內灌注白介素22 ( rIL22)、腫瘤壞死因子(rTNF)，通過調節和激活機體自身的抗腫瘤系統，應用自體抗癌細胞及所產生的細胞因子主動殺傷腫瘤細胞，以控制胸水的滲出，減少和推遲腫瘤細胞的遠處轉移。

　　在一組69例的電視胸腔鏡治療非小細胞肺癌胸腔積液的臨床報道中，有94 %的患者惡性胸水得到控制，生存期超過6個月以上，現已有生存期超過6年的報道。一組27 例胸腔鏡手術後獲得96%的有效率，追蹤觀察6個月，無1例死亡或發生嚴重併發症。選擇電視胸腔鏡手術的最佳適應證，電視胸腔鏡將有效治療惡性胸水，為後繼的化療或其它治療創造了條件，提高了綜合治療的療效。

　　臨床上仍然有少部分患者，為非癌性胸腔積液，應對原發腫瘤作積極處理。