抗原遞呈細胞(APC)

在免疫應答過程中，除T細胞和Ｂ細胞起核心作用外，單核巨噬細胞和樹突狀細胞也參加發揮作用，主要是處理和遞呈抗原，故稱抗原遞呈細胞(antigen presenting cells，APC)，亦可稱為輔佐細胞(accessory cells，A cells)或Ａ細胞。APC能通過吞噬或胞飲作用攝取和處理抗原，並將經過處理得到的含有抗原決定簇的多肽片段與MHCⅡ類分子結合，然後表達於細胞表面遞呈給CD4+TH細胞。具有抗原遞呈作用的細胞有單核巨噬細胞，樹突狀細胞和B細胞三類。雖然有核細胞均表達MHCⅠ類分子，也能將胞漿內的蛋白抗原處理降解為多肽片段，與Ⅰ類分子結合後表達在細胞表面遞呈給CD8+TC細胞，有遞呈抗原作用，但習慣上不將這些細胞歸類於專職APC，而稱其為靶細胞。　　一、單核吞噬細胞　　血液中的單核細胞(monocytes)和組織中的巨噬細胞(macrophages，Ｍφ)統稱為單核吞噬細胞系統(mononuclear phagocyte system)。單核吞噬細胞有較強的粘附玻璃或塑料表面的特性，而淋巴細胞無此能力，可利用該特點分離和獲取單核吞噬細胞。　　單核細胞和巨噬細胞表面有多種受體。與免疫功能有關的重要受體有IgG的Fc受體(CD64)和補體C3b受體，以及某些淋巴因子受體。巨噬細胞表面有較多的MHCⅠ類和Ⅱ類分子，與抗原遞呈有關。單核吞噬細胞在免疫應答中的功能如下：　　1.吞噬和殺傷作用　　巨噬細胞可吞噬較大的病原微生物和衰老損傷細胞。已被抗體(IgG)和補體(C3b)結合的細菌等抗原異物，更易被巨噬細胞吞噬，稱為抗體和補體的調理作用。被巨噬細胞吞噬的細菌等異物在吞噬體內被殺傷或消化降解。也可通過Fc受體與被IgG抗體結合的靶細胞發生結合，發揮ADCC作用殺傷靶細胞。IFNγ可激活巨噬細胞，增強其殺傷細胞內寄生菌和腫瘤細胞的活性。但有時巨噬細胞對傷寒桿菌和結核桿菌等殺傷力有限，特別在未經上述細菌免疫的機體內，這些細菌可能存活並在巨噬細胞內增殖，造成感染的擴散或遷延。　　2.抗原遞呈作用 免疫學實驗技術論壇 http://bbs.bbioo.com/forum-140-1.html　　在免疫應答過程中，巨噬細胞首先吞噬、攝取含有蛋白大分子的抗原性異物，經吞噬體內的蛋白水解酶降解處理，產生許多具有抗原決定簇的多肽片段，這些多肽片段與MHCⅡ類分子結合形成抗原多肽MHCⅡ類分子複合物，並移到細胞表面以利於具有相應抗原受體的T細胞識別和結合。巨噬細胞是很重要的APC。　　3.合成和分泌各種活性因子　　巨噬細胞能合成和分泌的生物活性物質至少有50種以上。如多種蛋白水解酶(消化已吞噬的病原微生物）和多種補體成分。在免疫應答過程中，巨噬細胞釋放的活性因子主要有IL1，IFNα，腫瘤壞死因子(TNFα)和前列腺素等，可以發揮免疫調節作用和免疫效應作用。巨噬細胞在細胞介導的免疫應答所引起的炎症反應中也起重要作用。　　二、樹突狀細胞　　樹突狀細胞(dendritic cells，D cells)，簡稱Ｄ細胞。其細胞膜向外伸出形成許多很長的樹狀突起，胞漿內無溶酶體及吞噬體，故無吞噬能力。但可通過胞飲作用攝取抗原異物，或利用其樹突捕捉和滯留抗原異物。Ｄ細胞的數量雖少，但分布很廣，其特性見表6.9。其中有些不同名稱的Ｄ細胞實際上是同一種細胞處在不同分化期或不同部位而已。Ｄ細胞根據其特徵和功能可分為兩種：與T細胞有關的並指狀Ｄ細胞(interdigitating dendritic cells，IDC)和與Ｂ細胞有關的濾泡Ｄ細胞(follicular dendritic cells，FDC)。　　表6.9 各種樹突狀(D)細胞的特性細胞名稱 組織或器官分布 MHC II類分子 FcR CRI 主要功能郎格罕氏細胞 langerhas cells 皮膚的表皮層 +++ + + 攝取和處理經皮膚進入的抗原間質D細胞interstitial D cells 心、肺、腎等非淋巴器官 +++ - - 攜帶抗原的遷移形式外周血D細胞peripheral blood D cells 外周血 +++ - - 遷移形式隱蔽細胞 veiled cells 輸入淋巴管 +++ - - 遷移形式並指狀D細胞interdigitating D cells 外周淋巴組織的T細胞富含區（如淋巴結的深皮質區） +++ - - 遞呈抗原給TH細胞，激發naiveT細胞的活化濾泡D細胞follicular D cells 外周淋巴組織的B細胞富含區，即淋巴濾泡的生髮中心 - ++ ++ 滯留抗原，提供給B細胞識別和結合，誘導產生B記憶細胞胸腺D細胞 thymic D cells 胸腺髓質 +++ - - 誘導自身耐受 1.並指狀Ｄ細胞(IDC) 可直接稱Ｄ細胞，來源於骨髓，包括分布在各個器官的間質Ｄ細胞，皮膚中的郎格罕氏細胞(Langerhan"s cells，L cells)，簡稱Ｌ細胞，輸入淋巴管中的隱蔽細胞(veiled cells)，以及分布在淋巴結，脾臟等淋巴器官T細胞富含區的IDC。分布在皮膚表皮層的Ｌ細胞為未成熟的Ｄ細胞，Ｌ細胞攝取和處理經皮膚進入的抗原後遷移進入淋巴管，即為淋巴液中的隱蔽細胞，最後到達引流區淋巴結深皮質區的T細胞富含區，即為成熟的IDC，與周圍的許多T細胞並指交叉接觸形成多細胞聚合體，是將抗原多肽-MHC分子複合體遞呈給T細胞的有效方式。因此，淋巴結內IDC實際上來自皮膚組織的Ｌ細胞。有些間質Ｄ細胞也可能來自Ｌ細胞。IDC表面有豐富的MHCⅡ類分子，能有效地把抗原決定簇以多肽-MHCⅡ類分子複合體的形式遞呈給CD4+TH細胞。另外，該細胞也表達B7抗原(CD80)，能有效地刺激已活化的TH細胞充分活化。並指狀Ｄ細胞在激發童貞T細胞(naive T Cells)的活化中起關鍵作用。 2.濾泡Ｄ細胞(FDC) 與IDC來源不同的另一類D細胞，大多認為不是來源於骨髓。該細胞僅分布在淋巴結、脾臟和粘膜相關淋巴組織中淋巴濾泡的生髮中心，即Ｂ細胞富含區。FDC不表達MHCⅡ類分子，但細胞表面有豐富的FcR和CRI，可與抗原抗體複合體結合，能使抗原滯留於該細胞表面長達幾周甚至幾個月，有利於周圍Ｂ細胞對這些抗原的識別和結合，以及Ｂ細胞的活化。FDC與記憶性Ｂ細胞的產生有關，也是能迅速有效產生抗體二次反應的因素之一。胸腺Ｄ細胞主要分布在胸腺髓質，表達豐富的自身抗原，包括MHCⅡ類分子。該細胞可能參與對T細胞的陰性選擇過程，即除去對自身抗原起反應的幼稚T細胞，誘導自身耐受。 三、Ｂ細胞 Ｂ細胞是免疫活性細胞，也是很重要的APC。Ｂ細胞能持續表達MHCⅡ類分子，能有效地遞呈抗原給CD4+TH細胞；也能表達CD80，對活化的TH細胞有協同刺激作用。Ｂ細胞可通過其BCR攝入抗原。BCR與抗原分子表面的抗原決定簇結合後可發生受體介導的內吞作用，使整個抗原分子被吞入胞內，經降解處理後的多肽片段(相當於載體決定簇）與MHCⅡ類分子結合，表達在細胞表面遞呈給CD4+T細胞。這種攝取和遞呈抗原的方式不僅激活TH細胞也同時激活Ｂ細胞。這在針對TD|Ag的抗體反應中起著重要作用。雖然僅少數Ｂ細胞克隆參與對某種抗原的特異性攝取和遞呈，但在局部抗原濃度較低的情況下，這是很有效的抗原遞呈方式。在局部抗原濃度很高的情況下Ｂ細胞也能非特異性地攝取抗原，即通過胞飲將異物性抗原如蛋白質分子攝入胞內，經過降解處理，多肽片段與MHCⅡ類子結合成複合體表達在細胞表面，再遞呈給TH細胞，這種攝取抗原方式並不涉及BCR，故不能使B細胞本身激活。 四、其他APC 非專職APCAPC最主要的特徵是能處理攝入的蛋白抗原和表達MHCⅡ類分子，還表達協同刺激分子(costimulator)如CD80(B7)，以充分活化TH細胞。上述的單核巨噬細胞，樹突狀細胞和Ｂ細胞即為典型的APC，也可稱專職APC。有些細胞在通常情況下並不表達MHCⅡ類分子，無抗原遞呈能力，但在炎症過程中如受到IFNγ的誘導也可表達MHCⅡ類分子並能處理和遞呈抗原，這些細胞可稱為非專職APC(nonprofessional APC)，包括血管內皮細胞，各種上皮細胞和間質細胞，皮膚的成纖維細胞，以及活化的T細胞等。這通常與炎症反應的發生和某些自身免疫病的發病機制有關。例如，人的靜脈內皮細胞受IFNγ誘導可表達MHCⅡ類分子並能遞呈抗原，在細胞介導的遲髮型超敏反應中起一定作用。甲狀腺濾泡上皮細胞在某種條件下能表達Ⅱ類分子和遞呈甲狀腺球蛋白抗原並激活TH細胞，這與自身免疫性Graves"甲狀腺炎的發病機制有關。 五、APC處理和遞呈抗原的過程 現已明確，T細胞只能識別經過APC處理並與MHC分子結合的多肽。APC處理和遞呈抗原與MHC分子密切有關，並可分為Ⅰ類分子參與的內源性途徑和Ⅱ類分子參與的外源性途徑。 1.內源性抗原—Ⅰ類分子途徑 免疫學實驗技術論壇 http://bbs.bbioo.com/forum-140-1.html 內源性抗原通常指病毒基因編碼的蛋白分子，病毒蛋白在宿主細胞的胞漿內合成後，可受胞內蛋白水解體或稱作小分子聚合多肽體(low molecularmass polypeptide，LMP)的作用降解成多肽片段(約8~12個氨基酸)，隨後由抗原處理相關轉運體(transporter associated with antigen processing，TAP)轉運到粗面內質網中，與該處新合成的MHCⅠ類分子結合成多肽片段Ｉ類分子複合體，並從粗面內質網移入高爾基體，最後移到細胞表面，將多肽-Ⅰ類分子複合體遞呈給CD8+TC細胞。因此，CD8+TC細胞識別抗原受MHCⅠ類分子的限制。 2.外源性抗原—Ⅱ類分子途徑 所謂外源性抗原是指細胞外的細菌等抗原或蛋白質抗原，由APC經吞噬或胞飲作用攝入細胞內，分別在吞噬體(phagosome)或在內體(endosome)內的酸性環境下被蛋白水解酶作用降解為多肽片段(約12~20個氨基酸)。同時，在粗面內質網內生成的MHCⅡ類分子α鏈和β鏈與γ鏈(即非變異鏈invariant chain，Ii chain，Ii鏈)結合成複合體(γ鏈可防止Ⅱ類分子與內源性多肽結合)，進入高爾基體，再轉入分泌性小泡中。這種富含Ⅱ類分子γ鏈複合體的分泌性小泡可與含有抗原多肽片段的吞噬體或內體發生融合，γ鏈在酸性環境下被水解酶降解，Ⅱ類分子變成開放型，抗原多肽片段可與Ⅱ類分子結合形成複合體。最後，多肽片段-Ⅱ類分子複合體轉移到細胞膜表面，遞呈給CD4+TH細胞。因此，CD4+TH細胞識別抗原受MHCⅡ類分子的限制。APC能同時表達MHCⅠ類和Ⅱ類分子，因此可以利用上述兩條途徑處理抗原和遞呈抗原給不同的T細胞。由於MHCⅠ類和Ⅱ類分子具有多態性，抗原特異性T細胞只能識別抗原多肽—自身MHCⅠ類(或Ⅱ類)分子複合體，因T細胞識別外來抗原的同時還須識別自身MHC分子。這種特性是T細胞在胸腺內分化發育時通過陽性選擇得到的。另外須指出，在生理情況下，許多自身蛋白成分(或稱自身抗原)也是通過上述兩條途徑與MHCⅠ類或Ⅱ類分子結合形成自身多肽-MHCⅠ類(或Ⅱ類)分子複合體表達於細胞表面，並占細胞表面的多肽-MHCⅠ類(或Ⅱ類)分子複合體的絕大部分，而真正表達外來抗原多肽—MHCⅠ類(或Ⅱ類)分子複合體是少數。正常情況下T細胞並不對自身多肽-MHC分子複合體產生應答，而表現為自身耐受，因為對自身抗原成分起反應的T細胞克隆在胸腺內的發育分化中已被陰性選擇過程所淘汰或抑制的緣故。
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