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套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）是一種B細胞淋巴瘤亞類，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%。由於其獨特的組織形態學、免疫表型及細胞遺傳學特徵而廣受關注。隨著研究的深入，MCL的生物學行為、診斷標準、治療原則等均已較成熟。由於臨床少見，國內對MCL的研究尚處於初期階段，對其診斷和治療存在認識的不統一性和不規範性，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會、中華醫學會血液學分會以及中國抗淋巴瘤聯盟組織國內相關的血液腫瘤與血液病理學專家經過多次討論，制訂本版中國MCL診斷與治療專家共識，供相關醫務工作者臨床應用參考。

一、定義

MCL是起源於淋巴結套區的B細胞淋巴瘤，細胞遺傳學t（11；14）（q13；q32）異常導致Cyclin D1核內高表達是其特徵性標誌；患者以老年男性為主，結外侵犯常見，兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性和惰性淋巴瘤的不可治癒性特點。

（一）診斷

1．MCL的臨床特徵：

中位發病年齡約60歲，男、女比例為2~4∶1。80%以上的患者診斷時處於疾病晚期（Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期），表現為淋巴結腫大、肝脾腫大及骨髓受累，其他常見的結外受累部位為胃腸道和韋氏環，部分患者有明顯的淋巴細胞增多，類似於慢性（或幼）淋巴細胞白血病。應用流式細胞術檢測則幾乎所有患者均有外周血/骨髓受累。

2．組織形態學特徵：

MCL主要發生於淋巴結或脾臟濾泡的套細胞區。典型的MCL常由形態單一、小到中等大小淋巴細胞構成，核不規則，染色質濃聚、核仁不明顯，胞質較少。10%～15％的MCL細胞形態呈"母細胞樣變" ，母細胞變異型又可分為經典性母細胞變異型和多形性母細胞變異型，這些患者臨床侵襲性較高，預後差。

組織病理學表現為淋巴結呈瀰漫性、結節狀、套區型或少數的濾泡性生長模式。少部分患者僅僅侵犯淋巴結套區的內套層內或僅表現為套區變窄，稱之為原位套細胞腫瘤（ISMCN）。

3．免疫表型特徵：

瘤細胞為單克隆性B淋巴細胞，表達成熟B細胞相關抗原。典型的免疫表型為CD5、CD19、CD20陽性，CD23和CD200陰性或弱陽性，CD43陽性，強表達sIgM或IgD，但CD10、CD11c和BCL6常陰性。我國MCL患者CD23陽性率近50%，高於國外報道，而sIgM陽性率僅50%，低於國外報道。免疫組化染色幾乎所有患者均Cyclin D1和BCL2陽性（包括少數CD5陰性MCL）。Cyclin D1核內強陽性是MCL特異性的免疫標誌，少部分患者Cyclin D1陰性，但Cyclin D2或Cyclin D3陽性，SOX11陽性。

值得注意的是Cyclin D2、Cyclin D3在其他B細胞淋巴瘤中也表達，不具有特異性，SOX11在其他類型的惰性B細胞淋巴瘤中不表達，故其陽性對MCL具有一定特異性，是Cyclin D1/t （11；14 ）陰性MCL患者的重要診斷性標記。

4．細胞及分子遺傳學特徵：

染色體t（11；14）（q13；q32）異常導致CCND1基因與免疫球蛋白重鏈（IGH）基因易位被認為是MCL的遺傳學基礎，見於95％以上的MCL患者。該遺傳學異常導致細胞周期蛋白Cyclin D1高表達，引起細胞周期紊亂，從而導致發病。<5%的MCL患者可無t（11；14）異常，但常伴有Cyclin D2或Cyclin D3過表達，55％可伴有CCND2基因重排，主要與免疫球蛋白輕鏈基因發生易位。

80％以上的MCL繼發其他遺傳學異常，包括獲得性異常：3q26（31%~50%）、7p22（16%~34%）和8q24（17%~19%，MYC ）；以及缺失性異常：1p21-p22（29%~50%）、6q23-q27 （23%~36%）、9p21 （10%~ 36%）、11q22（21%~57%）、13q12-q13 （43%~54%）、13q14-q34 （25%~55%）和17p13-pter （22%~ 45%）。12三體也可見於25%的患者。熒光原位雜交技術（FISH）檢測1/3的MCL患者可出現MYC基因獲得/擴增和（或）TP53基因缺失。

5．診斷與分型：

（1）診斷：主要依據典型的組織形態學特徵、B細胞免疫組化Cyclin D1核內陽性和（或）t（11；14）（q13；q34）異常。如因各種原因無法進行組織學檢查，而腫瘤細胞免疫表型符合典型MCL、常規染色體核型分析或FISH檢出t（11；14）（q13；q32）異常亦可診斷MCL。

如果組織形態學特徵符合典型MCL表現，但Cyclin D1和t（11；14）（q13；q32）均陰性，則應該加做SOX11，如果SOX11陽性，在兩位有經驗的病理學家一致同意的情況下亦可診斷MCL。

（2）分型：MCL診斷後應進行分型：①經典型MCL，即呈侵襲性過程的MCL，佔MCL的絕大部分。②白血病樣非淋巴結性MCL，即所謂惰性MCL，評判可參考如下標準：a．臨床上惰性起病，白血病性表現，脾大而淋巴結不大；b．生物學特點：非複雜核型，免疫球蛋白重鏈可變區（IGHV）基因突變，無TP53基因突變或缺失，不表達或低表達SOX11。③ISMCN，指Cyclin D1陽性的B細胞局限於濾泡套區的內套層，並未達到MCL的診斷標準。ISMCN常常偶然被發現，有時與其他淋巴瘤共存，可呈播散性表現，但很少出現進展。

（二）鑒別診斷

主要和其他的B細胞淋巴增殖性疾病進行鑒別，尤其是慢性淋巴細胞白血病，具體請參考《中國B細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷專家共識（2014年版）》。

（三）分期

按照Ann Arbor分期系統分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

（四）預後

廣泛應用於侵襲性淋巴瘤的國際預後指數（IPI）對MCL預後判斷效能較差。目前臨床上普遍採用簡易套細胞淋巴瘤國際預後評分系統（MIPI ）對MCL進行預後分層（表1 ）。

▲表1 簡易套細胞淋巴瘤國際預後評分系統（MIPI ）

生物學指標：代表細胞增殖指數的Ki-67陽性率被認為是MCL的最主要生物學預後指標，並獨立於MIPI之外。其他的生物學指標包括細胞遺傳學異常如del 17p或TP53突變、MYC基因獲得/擴增等，但這些指標均與Ki-67相關以及母細胞變異型細胞形態等相關。故Ki-67是MCL最重要的生物學預後指標，Ki-67目前較為公認的有預後意義的陽性標準為>30%。

結合Ki-67指數和MIPI評分系統能將MCL患者進一步分為不同預後的四組，這種聯合評分系統（MIPI-c，表2）在年齡≥65歲、<65歲以及是否接受大劑量阿糖胞苷治療患者中均具有良好的區分度，值得推薦。

▲表2 結合Ki-67指數的聯合MIPI預後評分系統（MIPI-c）

（一）治療指征

ISMCN不需要治療。惰性白血病樣非淋巴結性MCL，如果沒有治療指征[參見中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2015年版）]可以先採取觀察等待的策略。經典型MCL絕大部分應在診斷後即開始治療。

（二）治療前評估

治療前（包括複發患者治療前）應對患者進行全面評估，應至少包括：

1．病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結和肝脾大小）。

2．體能狀態評分：ECOG。

3. B癥狀：盜汗、發熱、體重減輕。

4．實驗室檢查：三大常規，肝腎功能，血LDH、β2-微球蛋白。

5. HBV、HIV檢測。

6．病理檢查：①淋巴結病理＋免疫組化；②骨髓活檢＋免疫組化＋流式細胞術分析免疫表型；③染色體核型和FISH技術檢測t（11；14）（q13；q32）。

7．影像學檢查：①推薦全身PET-CT檢查或頸、胸、全腹部增強CT檢查；②胃腸道受累時進行胃腸內鏡檢測，Ⅰ～Ⅱ期患者建議常規進行胃腸內鏡檢查；③母細胞型或考慮中樞神經系統受累時進行腰椎穿刺及磁共振成像（MRI）檢查；④心臟彩超（左室射血分數）或多門控探測（MUGA）掃描：考慮應用蒽環類方案化療時。

推薦有條件的單位進行IGHV突變檢測以及FISH檢測TP53和MYC異常。

（三）一線治

流程如圖1

▲圖1 初治套細胞淋巴瘤（MCL）的治療流程

1．Ann Arbor Ⅰ～Ⅱ期：

對於少部分非腫塊型且不伴不良預後因素的早期患者，可採取類似於濾泡淋巴瘤的治療策略，先行免疫化療後進行受累野放療（30~ 36 Gy），患者有望長期生存。

對於伴有巨大腫塊（≥10 cm）/高腫瘤負荷或伴不良預後因素（如Ki-67陽性率>30%）的患者，建議按照晚期（Ⅲ～Ⅳ期）進行治療。

2．Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期：

晚期患者的治療需要依據患者的年齡、一般狀況或併發症情況進行分層治療（表3）。

▲表3 初治套細胞淋巴瘤誘導治療方案

對於年齡≤65歲或一般狀況較好、適合自體造血幹細胞移植（ASCT）的患者，應選擇含中大劑量阿糖胞苷的方案誘導治療，緩解後進行ASCT鞏固。聯合利妥昔單抗（R）治療可進一步獲益。表3中的4個方案推薦等級相同，其中HyperCVAD/MA和MCL2方案不良反應較明顯，耐受性較差，對年齡較大患者應慎重選擇並加強支持治療；R-CHOP/R-DHAP序貫ASCT的治療方案是近年來臨床研究採用較多的方案。

而對於年齡>65歲或一般狀況較差、不適合ASCT的患者，則應選擇不良反應較小、耐受性較好的方案進行聯合化療，聯合利妥昔單抗化療可提高患者長期生存率。其中VR-CAP、B-R和CHOP-R是較常用的方案（表3），有臨床研究表明B-R方案優於R-CHOP方案，且不良反應較小。由於苯達莫司汀尚未在國內上市，克拉屈濱聯合利妥昔單抗可以作為一個替代選擇。

3．維持治療：

對於年齡>65歲的患者，R-CHOP治療緩解後予以R維持治療（375 mg/m2，每2~3個月1次維持2年或至疾病進展）可進一步改善總生存，但來自StiLNHL7-2008研究的初步結果提示，對於接受B-R方案誘導化療的老年初治患者，R維持治療並不能進一步獲益。而對於年輕患者移植後予以R維持（375 mg/m2，每2個月1次，共3年）可顯著延長無進展生存（PFS）期，因此MCL患者治療緩解後建議予以利妥昔單抗維持治療。目前正在探索BTK抑製劑依魯替尼（Ibrutinib ）、來那度胺等的維持治療效果。

（四）挽救治療

複發患者尚無統一的治療推薦，需要結合患者之前的化療方案、治療反應、反應持續時間以及患者的一般狀況等綜合考慮。一般選擇與之前治療方案非交叉耐葯的方案，條件允許的情況下可考慮新葯聯合化療（已被美國FDA批准應用的新葯見表4，截至2016年6月）。年輕患者在治療緩解後視具體情況考慮是否選擇減低劑量預處理的異基因造血幹細胞移植。ASCT在複發/難治MCL中療效欠佳，初診治療未應用ASCT，且二線治療獲得完全緩解（CR）的患者可考慮。

▲表4 複發/難治套細胞淋巴瘤的新葯選擇

硼替佐米是最早被批准應用於複發/難治MCL的新葯，可以單葯或聯合利妥昔單抗或化療應用。單葯治療有效率達33%，CR/CRu為8%，中位緩解持續時間（DOR） 9.2個月，中位PFS期6.5個月。硼替佐米治療失敗的患者可選擇來那度胺或依魯替尼治療。新葯的聯合治療處於探索階段，來那度胺聯合利妥昔單抗治療複發/難治MCL的總反應率（ORR）達57%，CR率達36%，中位DOR達18.9個月，而PFS期為11.1個月。B-R方案治療複發MCL患者的ORR達到92% ，CR/CRu率達59%，中位DOR達19個月。R-BAC方案（利妥昔單抗＋苯達莫司汀＋阿糖胞苷）治療複發/難治MCL患者的ORR達80%，CR率達70%，2年的PFS率達70%。另外，部分老年體弱及較惰性的患者，沙利度胺單葯或聯合利妥昔單抗治療，有不錯的療效與性價比。

必須強調的是：本共識中推薦的任何方案中的藥物劑量，需要根據患者的具體情況進行個體化調整，以避免嚴重的不良反應。

四、療效評價

MCL的療效評價標準參照最近更新的Cheson評價標準（Lugano 2014）進行。有條件的患者首先考慮進行含PET-CT的療效評價。治療期間每2個療程進行1次療效評價。由於MCL常侵犯外周血或骨髓，有條件的單位可考慮進行微小殘留病監測。

五、隨訪

完成治療後的前2年應每3個月進行一次隨訪，包括病史、查體、血細胞計數及生化檢查，每3~6個月進行一次增強CT檢查（包括頸部、胸部及全腹部）。完成治療後第3~5年每半年進行一次隨訪，每6~12個月進行一次增強CT檢查。5年後每1年進行一次隨訪，如有異常或考慮疾病進展，則進行增強CT檢查等。

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