肺癌分子靶向治療

一腫瘤靶向治療的基本概念隨著生物技術在醫學領域的快速發展和從細胞分子水平對發病機制的深入認識，腫瘤生物治療已進入了一個全新的時代。腫瘤分子靶向治療是利用具有一定特異性的載體，將藥物或其他殺傷腫瘤細胞的活性物質選擇性地運送到腫瘤部位，把治療作用或藥物效應盡量限定在特定的靶細胞、組織或器官內，而不影響正常細胞、組織或器官的功能，從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。所謂「靶向治療」，通俗地講，就是有針對性的瞄準一個靶位，在腫瘤分子治療方面指的就是針對某種癌細胞，或者是針對癌細胞的某一個蛋白、某一個分子進行治療。它分為三個層次，第一種是針對某個器官，例如某種藥物只對某個器官的腫瘤有效，這個叫器官靶向；第二種叫細胞靶向，故名思義，指的是只針對某種類別的腫瘤細胞，藥物進入體內後可選擇性地與這類細胞特異性地結合，從而引起細胞凋亡；第三種是分子靶向，它指的是針對腫瘤細胞裡面的某一個蛋白家族的某部分分子，或者是指一個核苷酸的片段，或者一個基因產物進行治療。分子靶向治療是目前腫瘤治療的一個「閃光點」，憑著它的特異性和有效性，已取得很大成功，是目前國內外治療的「熱點」。傳統化療可以理解為「槍打出頭鳥」，主要是針對生長快速的腫瘤細胞。可是除了腫瘤細胞外，正常人體內的某些正常細胞生長繁殖也較快，比如①血液細胞，由於自我更新活躍，也成為化療藥物打擊的對象，所以化療後會出現白細胞降低、血小板下降、貧血等。②毛囊細胞、粘膜的細胞更新也很快，所以化療後出現的脫髮、噁心、嘔吐等，就是毛囊細胞、粘膜細胞受化療藥物的攻擊而引起的。③肝臟細胞，被稱為體液化工場，要代謝很多藥物。因此化療後也會造成嚴重的肝功損害。④生殖細胞，像精子、卵子這些細胞也會受到化療藥物的攻擊。因此，化療藥物在針對體內腫瘤細胞的同時，不可避免的會對體內生長旺盛的正常細胞造成不同程度的損害。這樣，腫瘤細胞滅亡的同時會造成體內很多細胞的「陪葬」，長此以往只會造成「兩敗俱傷」。然而，隨著機體免疫力被摧跨，腫瘤細胞勢必「抬頭」，所以，這化療的盲目性不利於腫瘤的長期治療，不是真正意義上的靶向治療。同樣，如所謂的靶向化療、靶向放療、靶向手術、氬氦靶向及射頻靶向等治療，不可避免也存在對正常組織有較大損傷或治療不徹底性及問題。細胞靶向這種治療又稱為「導彈治療」，它主要利用腫瘤細胞與正常細胞在生物學特性上的不同，具有高選擇性，能穩、准、狠地打擊腫瘤細胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL治療乳腺癌就是一例很好的細胞靶向治療的例子。BA46幾乎在所有的乳腺癌體細胞上表達，而且表達在細胞膜上，而在乳腺以外的正常組織內不表達或少量表達，以BA46抗原肽免疫轉基因鼠，可在轉基因鼠身上誘導出特異的細胞免疫，它是乳腺癌DC治療非常理想的腫瘤抗原。腺相關病毒（AAV）以其無致病性及能與特異位點整合等優點而成為目前人類基因治療研究中最理想的病毒載體之一。構建重組的rAAV-BA46表達載體，製備高滴度的rAAV-BA46病毒，為以BA46為靶抗原，基因轉導DC來治療乳腺癌的有效的方法。其他類似的治療還有：治療前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL，治療多種腫瘤的TIL、A-LAK等。這些細胞靶向治療均能非常準確、高效地殺滅腫瘤。分子靶向是靶向治療中特異性的最高層次，分子靶向治療是針對可能導致細胞癌變的環節，如細胞信號傳導通路、原癌基因和抑癌基因、細胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等，從分子水平來逆轉這種惡性生物學行為，從而抑制腫瘤細胞生長，甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。它是針對腫瘤細胞裡面的某一個蛋白質的分子，或一個核苷酸的片段，或一個基因產物進行治療。針對腫瘤細胞與正常細胞之間的差異，只攻擊腫瘤細胞，對正常細胞影響非常小，所以說它「穩、准、狠」。分子靶向治療在臨床治療中地位的確立源於20世紀80年代以來的重大進展，主要是：①對機體免疫系統和腫瘤細胞生物學與分子生物學的深入了解；②DNA重組技術的進展；③雜交瘤技術的廣泛應用；④體外大容量細胞培養技術；⑤計算機控制的生產工藝和純化等。特別是2000年人類基因組計劃的突破,成為分子水平上理解機體器官以及分析與操縱分子DNA的又一座新里程碑，與之相發展並衍生一系列現代生物技術前沿：基因組學技術、蛋白質組學技術、生物信息學技術和生物晶元技術。除此之外，計算機虛擬篩選、組合化學、高通量篩選都加速了分子靶向治療新葯研究進程。1997年11月美國FDA批准Rituximab用於治療某些NHL，真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。自1997年來，美國FDA批准已用於臨床的腫瘤分子靶向製劑已有十數種，並取得了極好的社會與經濟效益。二、肺癌靶向治療歷史回顧（一）肺癌靶向治療的萌芽階段人們對腫瘤相關抗原的最早觀察明顯早於蛋白質化學的發展。在1847年BenceJones成為第一個認識到存在腫瘤相關抗原的人。1928年Brown才描述了現在被稱之為易位激素綜合症與腫瘤分泌促腎上腺皮質激素（ACTH）有關。Zondek於1929年成為第一個經實驗室研究證實人類促絨毛膜促性腺激素（HCG）可由正常和惡性滋養細胞分泌。1932年，Cushing鑒定了ACTH。1938年，Gutman首次提出前列腺癌與酸性磷酸酶之間的關係。開展於20世紀50年代的免疫測定是抗血清最早的應用之一，並刺激了其他方面的發展。抗原包裹的紅細胞、乳粒、皂土被抗血清所粘著。紅細胞凝集素抑制素被廣泛應用。Yallow和Berson1959年提出放射免疫學觀點前，用放射性核素氯胺T給蛋白示蹤。Hunter和Greenwood提出，如果抗體能在體外得到證實和抑制腫瘤的產生，能否在體內得到應用。綜上所述，1847年BenceJomes發現腫瘤相關抗原和1940年Hunter提出抗腫瘤抗原的抗體，是肺癌靶向治療萌芽階段的兩個重要標誌。（二）肺癌靶向治療新理論形成階段1、靶向抗體的發現1942年Gorner首先報告抗腫瘤抗血清能抑制動物體內的腫瘤生長。這項研究工作早於人類對移植抗原的認識，並假設抗腫瘤抗血清不是作用於腫瘤相關抗原而可能是作用於腫瘤本身。這個假設以後被其他科學工作者證實。以後人們還發現抗腫瘤抗血清的作用是有限的，且作用於部分腫瘤細胞。此外，亦有研究觀察到抗腫瘤抗血清亦能刺激腫瘤生長。因此，抗腫瘤抗體以「彈頭」的方式附載在抗腫瘤載體上是符合邏輯和理想的。在體內，抗血清直接作用於腫瘤產物的應用是可以預見它的發展的。1967年，當Ghose等用131碘標記的抗體在腫瘤診斷和治療中開始充當角色。
推薦閱讀：