非胰島素類抗糖尿病藥物盤點

據國際糖尿病聯盟(IDF)稱，全球糖尿病患者人數已超4億，中國患者已經超過1億，並且糖尿病的患病率逐年上升，預計到2040年，全球糖尿病患者數將增至6.42億。目前，非胰島素類降糖藥物被分為8類，包括：磺醯脲類、雙胍類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑製劑、胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1)激動劑、二肽基肽酶- 4 (DPP-4)抑製劑、胰島澱粉樣多肽類似物等。它們大多用於2型糖尿病，並且是口服的，這樣的好處是它們可以與其他類藥物聯合使用，有些可用作固定劑量組合(如格列本脲加二甲雙胍，格列吡嗪加二甲雙胍，羅格列酮加二甲雙胍，羅格列酮加格列美脲等)，聯合治療可以用於不能用一種藥物控制病情的患者。

磺醯脲類

磺醯脲類藥物是第一種可以口服的降糖藥物，適用於2型糖尿病患者。磺醯脲類藥物通過阻斷胰島β細胞中的ATP敏感性鉀通道來刺激胰島素釋放，降低鉀通透性。這導致細胞去極化並增加鈣進入細胞，增加胰島素分泌。對於缺少胰島β細胞的1型糖尿病，磺脲類藥物在1型糖尿病患者中不起作用。第一代磺醯脲類藥物已很少使用，包括甲苯磺丁脲、氯丙醯胺和甲磺醯胺等。由於該類藥物會出現嚴重的低血糖癥狀，所以出現了第二代磺醯脲類藥物，包括格列美脲、格列本脲、格列吡嗪和格列齊特等。它們的安全性比第一代藥物有了長足的進步。

格列奈類

格列奈類藥物與磺醯脲類藥物作用機制相似，都是通過增強胰島β細胞的敏感性增加胰島素的釋放。代表藥物有瑞格列奈、那格列奈等。格列奈類藥物的不良反應同樣會發生低血糖現象，有些服用者會產生視力模糊、焦慮、嗜睡、心跳加快等癥狀。

雙胍類

二甲雙胍通過減少肝臟中的葡萄糖的產生、增強胰島素對肌肉和脂肪的作用來增加對葡萄糖攝取。它對胰島素的釋放沒有影響，因此不會引起低血糖。二甲雙胍主要用於治療2型糖尿病。

二甲雙胍還減少了小腸中葡萄糖的吸收，也可能降低胰高血糖素水平。其降血糖的有效性與磺脲類藥物相當，它還降低與糖尿病相關的心血管疾病的風險。二甲雙胍也可以降低血漿甘油三酯水平，並可以預防體重增加，但二甲雙胍並不是減肥藥，想利用它用作減肥的人們可以考慮其他方式。它的不良反應包括腹瀉、腹部不適、食慾減退、咳嗽、發熱、寒顫等。

噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類藥物可以與過氧化物酶體增殖物激活受體-γ (PPAR-γ)結合，並調控糖代謝與脂代謝的基因，增加脂肪和肌肉細胞對胰島素的敏感性，從而促進葡萄糖的攝取。此外，它還可以降低肝臟葡萄糖的產生。噻唑烷二酮不會增加胰島素分泌，卻可以降低血糖濃度，但它不會引起低血糖，其對葡萄糖控制的作用與磺醯脲或二甲雙胍相似。代表藥物有羅格列酮和吡格列酮。

噻唑烷二酮類也改善了脂質分布，因此可用於高膽固醇血症的2型糖尿病。它可以增加HDL膽固醇，但對甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇的影響不明顯。吡格列酮比羅格列酮更顯著地降低甘油三酯，並已顯示減少心肌梗死和中風等主要心血管事件。噻唑烷二酮類藥物的不良反應包括液體瀦留、體重增加和貧血等。

α-葡萄糖苷酶抑製劑

該類藥物抑制α-葡萄糖苷酶的活性，從而阻止葡萄糖吸收。其適用於不進行保守管理(飲食+運動)的2型糖尿病患者，不建議非糖尿病患者將其應用於減肥。代表藥物包括阿卡波糖和米格列醇。

由於α-葡萄糖苷酶抑製劑能抑制碳水化合物分解為葡萄糖，導致其在腸道中存留，進而被腸道細菌分解，引起胃腸道副作用，如脹氣和腹瀉。如果患者使用α-葡萄糖苷酶抑製劑發生低血糖，可以額外補充葡萄糖，因為這類藥物能阻止多糖的消化，補充單糖可以逆轉服用α-葡萄糖苷酶抑製劑造成的低血糖現象。

胰高血糖素樣肽-1受體(GLP-1)激動劑

GLP-1通過響應葡萄糖的攝入刺激胰島素的分泌。GLP-1類似物增強葡萄糖介導的胰島素分泌並抑制餐後胰高血糖素釋放，也可能導致食慾減退和胃排空緩慢。

艾塞那肽是從美洲希拉毒蜥的唾液中提取的39肽，增加胰島素敏感性，且不易被降解，其血漿半衰期較長，N端氨基酸殘基與天然GLP-1高度同源。利拉魯肽與艾塞那肽在結構上有細微差別：34位Arg被Lys替代，且在26位的Lys上增加了一個16碳的側鏈，側鏈是通過谷氨醯基連接到Lys26上的，該衍生物在體內可藉助醯胺鍵與血漿白蛋白形成複合物，從而延緩了腎臟的代謝清除, 半衰期可達10h。艾塞那肽和利拉魯肽僅適用於2型糖尿病患者。

DPP-4抑製劑

DPP-4又稱為T細胞表面抗原CD26，是一種細胞表面的絲氨酸蛋白酶。DPP-4在腸道中表達最高，在肝臟、胰腺、胎盤、胸腺也有表達。DPP-4的主要作用是分解體內的蛋白質，能分解一種由腸道細胞分泌的GLP-1。

DPP-4抑製劑類藥物通過抑制DPP-4酶，增加腸降血糖素(GLP-1和GIP)的循環水平，這也導致胰島素對葡萄糖的敏感性增加和胰高血糖素濃度的降低，從而降低血糖濃度。目前上市的DPP-4抑製劑主要有5種，分別為西格列汀、維格列汀、沙格列汀、利格列汀和苯甲酸阿格列汀。

在DPP-4抑製劑中，已報道的不良反應包括過敏反應、血管性水腫、皮疹甚至史蒂文森-約翰遜綜合征，更常見於西格列汀，並且該葯可以引起肝酶升高，急性胰腺炎，便秘，嘔吐和頭痛。DPP-4抑製劑不易引發低血糖，但與胰島素促分泌素(如磺醯脲類)聯合使用時，會有可能發生。沙格列汀與上呼吸道感染，尿路感染和頭痛增加有關，2014年2月，美國FDA宣稱沙格列汀可能會有心臟病發病風險，其雖然可以控制血糖，但是需要為伴有心血管疾病的糖尿病人增加其他治療手段，防止心血管疾病發病風險的提高。而百時美施貴寶否認沙格列汀會導致心血管疾病風險增加，並且稱沙格列汀非常安全。

胰島澱粉樣多肽類似物

胰島澱粉樣多肽是胰腺β細胞分泌的激素，它減緩胃排空並減少胃腸液的分泌從而減緩了食物的消化，使血糖水平的上升最小化，同時它還可以抑制胰高血糖素分泌，減緩葡萄糖的釋放，同時增強胰島素的作用，並降低機體對胰島素的需求。普蘭林肽模仿胰島澱粉樣多肽的作用，在進食後(餐後)控制血糖濃度。普蘭林肽是目前該類藥物中唯一批准的，與胰島素聯用，適用於1型和2型糖尿病患者。普蘭林肽的不良反應包括頭痛、消化不良、噁心、嘔吐、呼吸困難、口舌腫脹、低血糖癥狀(如寒戰，頭暈，暈厥，心跳加快，煩躁，緊張，出汗，震顫等)。

參考文獻：

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6.Dipeptidyl peptidase IV inhibitors: How do they work as new antidiabetic agents?

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