直腸癌治療的現狀和進展

本文原載於《國際外科學雜誌》2015年第7期

結直腸癌是世界第三大癌，據統計，全世界每年 有大約1200萬名患者被診斷為直腸癌，超過60萬人 死於這種疾病。西方國家結直腸癌發病率一直較 高，一般認為與西方國家的生活方式有關。過去的 30年間，結直腸癌的發病率和病死率都在穩步下 降嵋J，而我國的發病率卻處於不斷上升階段舊J，可能 與我國人民生活水平的不斷提高，飲食習慣和飲食結 構的改變以及人口的老齡化相關HJ。本文就目前直 腸癌治療研究現狀和進展進行綜述。

2 直腸癌的治療進展

2．1手術治療

近年來，我國胃腸外科醫師不斷進行術式創新和 技術進步，在結直腸癌的外科手術治療效果上已經取 得了長足的進步。包括放化療等多種綜合治療也不 斷髮展，取得了良好的效果，但是目前治療直腸癌最 為有效的方式仍是外科治療。20世紀70年代，Miles報道了直腸癌經腹會陰聯合切除術(Abdomi． noperineal resection，APR)，當時研究者的重點致力 於直腸腫瘤的完整切除。隨著人們對術後生活質量 的要求提高、技術水平的提升，手術改進焦點逐漸轉 變為在保證腫瘤切除治療效果的同時保護肛門功能、 加快患者術後恢復、減少患者痛苦、降低手術固有並 發症等方面。手術方式從最初的APR不斷演變出現 了保留肛門括約肌的術式、全直腸系膜切除術(Total mesorectal excision，TME)L6J，以及如今的腹腔鏡直腸 癌切除、經肛門腹腔鏡直腸癌根治術等手術方式。 特別是自腹腔鏡直腸癌切除術報道以來，腹腔鏡 手術在結直腸手術中得到廣泛應用。腹腔鏡手術的 優點在於保證與開腹手術在治療效果上沒有明顯差 異，包括患者術後的複發率及總體生存率沒有明顯差異，比傳統手術具有美觀、患者痛苦少、術後恢復快等優點。有研究表明，腔鏡手術患者術中出血少，圍手 術期病死率更低。鑒於腹腔鏡手術的一系列優 勢，所以對於術前診斷沒有明顯轉移的患者，我們一 般採取腹腔鏡手術切除。對於分期或診斷不明的患 者，由於腹腔鏡的微創性，一般採用腹腔鏡探查，術中腫瘤難以切除時繼續中轉開腹或者手輔助等手術方 式。但是腹腔鏡手術也有一定的禁忌證，包括梗阻明 顯，無法提供足夠操作空間；或者是術前檢查提示腫 瘤較大及分期較晚，侵犯腸管與周圍組織粘連等，由 於腹腔鏡手術缺乏對組織的觸覺等因素，則難以完成 此類手術。

直腸的解剖位置處在骨性骨盆中，腹腔鏡手術較 傳統手術方式在低位直腸癌的保肛手術方面有其特 有的優勢。一方面，放大的視野有助於直視下完成盆 腔內解剖，最大限度地保留肛門括約肌；另一方面，腹 腔鏡可以清楚地觀察到盆腔自主神經，神經保留更加 切實可行。直腸癌手術的切除範圍主要取決於腫 瘤的位置以及腫瘤的侵犯程度』10I。Luian等通過 一項前瞻性研究發現，腹腔鏡組TME的直腸系膜完 整性優於開腹組，患者術後生活質量也明顯優於開腹 組。對於中高位的直腸腫瘤，不管是傳統手術還是腹 腔鏡手術，都可以將直腸上端從腹膜處遊離，從而行 TME術式。但是低位直腸癌患者，傳統手術很難到 達手術區域的遊離，強行保留肛門時難以達到腫瘤完 整切除的標準，從而採用APR術式，這種術式的永久 性造瘺對患者術後生活質量產生較大影響，同時會陰 部等切口感染、傷口不癒合等併發症的發病率達到 10％～40％。隨著「5 cm遠端安全切緣」到「2 cm 遠端安全切緣」原則逐漸為廣大外科醫師接受並采 用，目前認為直腸癌保證安全切緣2 cm已經足夠，隨 著腹腔鏡手術及切割吻合器的發明，腹腔鏡直腸癌保 肛手術應用更為廣泛，包括腹腔鏡低位直腸前切除術 及腹腔鏡超低位直腸前切除聯合經肛括約肌間切除 術，因而更多的低位直腸癌患者能夠從保肛手術中獲 益。對低位直腸癌實施保肛手術，只要嚴格按照手術 要求和規範執行，注意盆腔自主神經和直腸全系膜切 除保護，預防吻合口瘺和狹窄問題的發生，患者能夠 獲得更滿意的術後生活質量。

2．2綜合治療

長期以來，惡性腫瘤的治療都是以手術為主的傳 統治療模式。隨著科技的發展，在腫瘤的治療中，以 外科手術為主的傳統治療正在逐漸被以手術為主的 綜合治療所取代。對於部分疑難和複雜病例需要積 極開展多學科綜合治療的協調和合作，建立多學科會 診制度，多學科專家共同擬定患者的診斷和分期，制 訂最佳的綜合治療方案。以期較大幅度地提高患者 的生存期、提高治癒率和改善患者的生活質量。 綜合治療及個性化治療主要包括放療、化療及靶向葯 物治療等，腫瘤的綜合治療是指根據患者的機體狀 況、腫瘤的病理類型侵犯範圍(分期)和發展趨向，合理地、有計劃地綜合應用現有的治療手段，而眾多因 素中腫瘤分期發揮了重大的作用。 直腸癌放療或化療的主要目的為輔助治療和姑息 治療，根據我國2010年版《結直腸癌診療規範》，對於 術前檢查或術後病理提示I期的結直腸癌患者，只需 要採取手術切除，不需要進行淋巴結清掃，也不推薦使 用輔助放化療等。如果是帶蒂但具有預後不良的組織 學特徵，或者非完整切除，標本破碎切緣無法評價，推薦行結直腸切除術加區域淋巴結清掃。輔助治療的適 應證主要針對Ⅱ期和Ⅲ期的直腸癌患者。

對於有高危因素的Ⅱ期和Ⅲ期直腸癌患者，可 以選用5．FU／LV、卡培他濱或CapeOx等方案，但是 不推薦氟尿嘧啶類藥物的單葯輔助化療。Ⅲ期患者 可以選用FOLFOX或FLOX(奧沙利鉑+氟尿嘧啶+ 醛氫葉酸)。臨床診斷為II／IlI期直腸癌，推薦行術 前放療或術前同步放化療。根治術後病理診斷為Ⅱ／ Ⅲ期直腸癌，如果未行術前放化療者，必須行術後同 步放化療。局部晚期不可手術切除的直腸癌(T4)， 必須行術前同步放化療，放化療後重新評估，爭取根 治性手術。對於T3N0期患者，接受了標準TME術 且送檢不少於12枚淋巴結的患者可以考慮不使用放 療，因為放療潛在3％～4％的局部複發率，獲益不能 抵消其風險。而有高危因素存在的患者仍然需要接 受放療。

對於初治Ⅳ期直腸癌患者，建議化療聯合或不聯 合原發病灶放療，不可切除局部複發患者，推薦行術 前同步放化療，並爭取手術切除。結直腸癌肝轉移目 前能治癒的最佳方法仍是手術完全切除肝轉移灶，故 符合條件的患者均應當在適當的時候接受手術治療。 對部分最初肝轉移灶無法切除的患者應當經多學科 討論慎重決定新輔助化療和手術時機，創造一切機會 使之轉化為可切除病灶。

3．1手術方式

手術切除範圍不斷在變化當中，從Miles的「圓 柱狀浸潤」理論到TME原則強調全系膜切除。從 「5 cm遠端安全切緣」到「2 cm遠端安全切緣」原則 逐漸為廣大外科醫師接受並採用。到20世紀 80年代，英國利茲大學的病理學醫師Quirke和Dix． Oil提出了「環周切緣」的概念，認為環周切緣陽性 (<1>是影響直腸癌術後局部複發的主要因素。 這些都對保肛手術做出了巨大的貢獻。這些方式的 進步與推廣極大依賴於腹腔鏡技術及縫合器技術的 發展。但是，目前開腹手術仍然是治療結直腸癌的金 標準，腹腔鏡結直腸癌手術能否成為治療結直腸癌的金標準一直有爭議，主要在於腹腔鏡技術能否完成的 無瘤原則，同時對於氣腹造成的氣流流動是否能 夠引起腹腔內轉移也尚無定論。微創外科良好的近 期效果無可非議，但是目前對於中低位直腸癌，腫瘤 根治性和長期療效尚缺乏I級證據支持。美國國 立綜合癌症網路(National Com—prehensive Cancer Network，NCCN)指南在2010年版的結腸癌臨床實 踐指南中明確指出，腹腔鏡直腸癌手術在該指南中僅 限於在臨床研究中應用。我國部分學者認為，腹 腔鏡直腸癌手術在腫瘤根治效果與傳統開腹手術相 仿，可作為治療直腸癌的標準術式，值得推廣。腹 腔鏡結直腸癌手術術式主要包括全腹腔鏡結直腸手 術、腹腔鏡輔助結直腸手術、手助腹腔鏡結直腸手術、 3D腹腔鏡手術、達芬奇機器人手術。目前筆者應用 最多的是腹腔鏡輔助結直腸手術，因為該術式相對全 腹腔鏡手術操作更簡單、更為經濟實用，大部分患者 能夠承受其經濟代價，手術創傷也並未明顯增加，只 需擴大一個手術切口至能夠拖出腸管，術後恢復快。 對於經肛門腹腔鏡直腸癌切除術，目前應用相對局 限，個人覺得手術空間相對狹小，手術操作相對困難， 學習曲線長。對於腫瘤較大患者，存在腸管從肛門拖 出困難且容易損傷肛門括約肌等問題。但是經自然 通道的手術方式理論上是任何手術最佳的手術方式， 可以更大的降低手術創傷。隨著科學技術的進步，該 種術式將來可能會成為一種廣泛應用的術式，目前尚 不適合推廣學習。3D腹腔鏡技術作為最新的技術， 得到了廣泛的認可，在術中體現的層次感和距離感明 顯優於2D腹腔鏡，更利於對物體辨別、位置和距離 關係的判斷。但是目前3D技術容易讓術者產生視 覺疲勞，其設備的重量增加了扶鏡者的負擔，鏡頭固 定的方向使其難以像300腹腔鏡一樣旋轉鏡頭方向， 達到術者需要的視覺界面。隨著技術的進步和這些 技術問題的解決，3D腹腔鏡或將帶來手術發展的又 一次革新。自2006年Pigazzi等心叫首次報道了達芬 奇機器人直腸癌手術，達芬奇機器人在直腸癌的手術 應用越來越多。它較普通腹腔鏡手術有獨特的優勢， 其優勢如遠程控制、三維影像、動作校正、智能動作 等，屬於一種更智能化、精細化的腹腔鏡手術系統。 有研究表明，機器人手術較普通腹腔鏡手術具有更好 的近期效果』22I，目前機器人手術難以廣泛使用，除其 術前安裝較困難外，最主要的原因是其費用較普通腹 腔鏡手術明顯增加。

3．2輔助治療

目前，晚期結直腸癌患者聯合化療的一、二線治 療主要方案是FOLFOX／FOLFIRI／CapeOx。對於肝轉移患者，隨著化療藥物的發展，患者生存期不斷延長， 但單純依靠化療獲得治癒仍是不可能實現的。手術 完全切除肝轉移灶仍然是能治癒結直腸癌肝轉移的 最佳方法，目前部分研究表明，肝轉移病灶可以 同原發病灶一同切除，無需化療後二期切除轉移 灶嵋。相對於放化療等傳統的輔助治療，目前研究 者的焦點更多的集中在靶向藥物。隨著對腫瘤細胞 信號轉導途徑研究的不斷深入，分子靶向治療已成為 腫瘤內科的新方向舊?，特別是靶向藥物療效與結直 腸癌基因分型的相關性研究，其良好的臨床效果，使 之在結直腸藥物治療中從三線或二線治療推進到一 線治療，靶向藥物應用不在於完全治癒腫瘤，而是 穩定病情、延緩進展，提高患者的生存質量和生存時間。目前在k．ras野生型mCRC的一線治療中，應用 最廣泛的主要是抗血管內皮生長因子和抗表皮生長 因子受體兩類靶向藥物。西妥昔單抗已被明確證實 可以給k—ras野生型患者帶來明確的總生存率獲益， 但是如果為BRAF基因突變型等，患者則難以從抗表 皮生長因子受體靶向治療中獲益。Van Cutsem等一項回顧性分析研究也得出了類似結果。目前，雖然 兩種靶向藥物聯合應用已被證實不能帶來額外益處， 但是兩類藥物孰優孰劣，目前還沒有相應的對比研究 結果。對於k—ras野生型結直腸癌，最優的靶向藥物 治療順序仍然有待進一步研究。靶向治療也存在一 些缺點，包括費用昂貴，使用後有一些潛在的不良 反應等，其遠期安全性也未確定。由於大家對其與腫 瘤及正常組織細胞的中靶機制認識也不夠充分，所以 與其他化療藥物聯用時很難得出最佳的應用方式，包 括順序及時機等。靶向藥物治療作為新型治療方式， 近幾年發展迅速，隨著以後基因檢測水平的提高，其 應用的前景相當廣泛，或許在將來能夠根據每個人的 基因特點而制訂出完全的個體化治療方案。

參考文獻（略）

(收稿日期：2015-05-22)

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