肺癌驅動基因檢測指導個體化治療

肺癌驅動基因檢測指導個體化治療作者：韓寶惠來源：醫師報2011-11-23 14:17點擊次數：2908發表評論分享到肺癌是世界範圍內惡性腫瘤中威脅人類健康的頭號殺手，2009年美國肺癌和支氣管癌的新發病例估計為219440例（男性116090例，女性103305例），死亡159306例（男性88900例，女性103350例）。據美國SEER統計數據顯示，在肺癌確診時，16%的患者腫瘤仍局限在原發部位，25%的患者腫瘤已擴展至區域淋巴結或直接侵犯周圍組織，51%的患者已發生遠處轉移，其餘8%的患者信息不明，只有15%的患者在確診後能生存5年或以上。我國每年新增的肺癌患者已超過50萬，每年死於肺癌的人數超過40萬，肺癌患者總數居世界第一且肺癌發病率日趨增高，嚴重危害了國人的健康。肺癌的病因及發病機制目前尚不完全明確，肺癌仍是腫瘤治療中的難點之一。隨著新一代化療藥物的出現，肺癌治療有了一定程度的提高，但肺癌患者的總生存率仍然較低。近年來，隨著腫瘤個體化治療理念的提倡、分子檢測技術的進步和靶向治療藥物的不斷推出，肺癌驅動基因檢測指導下的個體化治療引起了眾多學者的關注和探討。驅動基因指導個體化治療的臨床研究在惡性腫瘤包括肺癌的臨床研究中，一個令人困惑的問題就是同一分期、同一病理類型的惡性腫瘤患者，採用相同的治療方案，其療效如生存期確可能存在明顯差異。隨著人類基因組計劃的完成，我們逐漸意識到同一類型腫瘤的細胞分子生物學差異可能是導致疾病個體化差異的原因所在，而從理論上講利用這種差異進行疾病的個體化治療也是完全可行的。2011年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，紀念斯隆-凱特琳癌症中心胸腔腫瘤科主任Mark Kris博士報告了肺癌突變聯盟（LCMC）項目的研究內容。LCMC由美國國立癌症研究所（NCI）發起、全美14家醫療中心參與。目前LCMC正開展一項前瞻性研究，採用一種可以檢測出10種已知驅動突變（driver mutation）的多重檢測方法對肺癌組織進行評估。10種已知的驅動基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。其中大多都有相應的靶向治療藥物正在研發中，如針對HER2的靶向藥物曲妥珠單抗和拉帕替尼目前已獲FDA批准用於乳腺癌的治療。研究入組了830 例PS 評分為0～2 的ⅢB~Ⅳ期肺腺癌患者，對516例腫瘤樣本進行了全面的突變檢測，部分病例因腫瘤組織樣本不足未完成突變檢測。結果顯示，60%（252/422例）的肺癌患者有驅動基因的突變，其中KRAS突變107 例（25%）、EGFR突變98 例（23%）、ALK 重排14 例（6%）、BRAF突變12例（3%）、PIK3CA 突變11例（3%）、MET擴增4例（2%）、HER2 突變3例（1%）、MEK1突變2例（0.4%）、NRAS 突變1例（0.2%）、AKT1 突變0例。54%的腫瘤樣本只存在一種驅動基因突變，95%的分子突變相互排斥。根據患者的驅動基因突變檢測結果，研究者「實時」決定是否給予患者相應的靶向治療藥物或推薦其進入相應的臨床試驗。例如對EGFR突變患者給予吉非替尼、厄洛替尼一線治療或其他已進入臨床試驗的在研藥物；對NRAS突變的患者推薦進入GSK1120212試驗，對PIK3CA突變的患者推薦進入BKM120試驗。對於驅動突變類型尚未確定的患者，則予以化療。

中國人種與高加索人種肺癌驅動基因存在差異這些前瞻性臨床研究取得的令人鼓舞的結果，預示著肺癌驅動基因突變檢測指導個體化治療的時代已經來臨，然而關於肺癌驅動基因的突變，中國人群與西方國家人群（高加索人種）是否完全相同？初步研究顯示，中國人與西方人種的肺癌驅動基因突變尚存在較大的差異。如EGFR突變方面，亞裔（包括中國）人群與白種人群的EGFR突變率存在較大差異（30% vs. 17%）, 而K-RAS突變在白種人群的發生率遠高於中國人群。了解不同人群肺癌驅動基因的差異，對制定肺癌驅動基因檢測指導下的個體化治療方案具有重要的意義。上海交通大學附屬上海市胸科醫院即將開展的一項聯合課題，採用多重檢測方法對中加二國（中國和加拿大）的肺癌患者進行了10種已知肺癌驅動基因的突變檢測，包括EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。旨在通過中加二國人群的對比，了解肺癌驅動突變基因的人群分布差異，進而指導相應的靶向治療方案。生物標誌物指導的個體化治療研究功能基因指導個體化治療目前應用於指導臨床診療的功能基因有多個，其中DNA修復基因ERCC1、XPD的mRNA表達水平和錯配修復(MMR)相關蛋白的表達與非小細胞肺癌（NSCLC）對順鉑的耐葯有關，且ERCC1 mRNA表達水平低的患者其中位總生存（OS）率高於ERCC1 mRNA表達水平高的患者；β-微管蛋白（β-tubulin）基因突變、Ⅲ型β微管蛋白同型的表達水平可能與紫杉醇耐葯有關；stathmin(oncogene protein 18) mRNA的表達水平可能與長春瑞濱、紫杉醇的耐葯有關；核苷酸還原酶亞單位M1（RRM1）mRNA的表達水平與吉西他濱/順鉑組患者對化療的反應及疾病進展時間密切相關；EGFR外顯子18~21(尤其是外顯子19和21)基因突變與吉非替尼等TKI藥物的療效相關。最為引人矚目的是EGFR突變的相關研究，2004年《Science》和《新英格蘭醫學雜誌》分別發表了表皮生長因子受體（EGFR）突變可預測酪氨酸激酶抑製劑吉非替尼治療晚期NSCLC療效的報告。這項肺癌靶向治療的里程碑式研究，使肺癌的個體化治療迅速成為現實。隨著對細胞信號傳導通路的深入研究，近幾年出現了大量針對信號傳導通路不同靶點的不同靶向治療藥物，這昭示著肺癌的臨床治療將在個體化方面取得重大的突破。國際上有關肺癌個體化治療綜合模式的系統研究，目前僅在少數幾個國家進行，最為突出的是西班牙Rosell教授有關肺癌化療的藥物基因組學研究和相關的歐洲多中心臨床研究，由此也奠定了西班牙在國際肺癌研究中的領先地位。基因表達譜與個體化醫學在分子表達譜水平，應用cDNA表達譜晶元篩選腫瘤候選基因是腫瘤研究中常用而且成熟的方法。美國Duke大學Potti等採用基因表達譜方法（Metagene，133個基因），將71例IA期NSCLC患者分成生存率不同的兩組，預後差的一組其5年生存率相當於ⅡB~Ⅲ期，預測的準確性達90%，高於臨床模型預測準確性（64%）。另有研究提示，將乳腺癌患者用基因表達譜分析也可精確估測預後情況。SNPs分型關聯分析隨著人類基因組計劃的完成和人類單倍體型圖計劃的順利進行，單核苷酸多態性（SNP）為研究肺癌這樣的多基因複雜疾病及個體間患病風險與藥物反應的不同提供了新方法。已有證據顯示， ERCC1、RRM1、P53、P16基因的SNP與肺癌的化療療效密切相關，通過檢測基因的SNP可以揭示人群中不同個體對不同藥物敏感性差異的根本原因。肺癌個體化治療發展方向個體化治療要求對肺癌從病理學、免疫表型、遺傳學特點、藥物基因組學改變等方面來篩選相關治療的獲益人群，指導肺癌的個體化治療，通過各種治療的優勢組合達到顯著改善患者長期生存的臨床效果，進而從整體上改善所有肺癌患者的長期生存。肺癌的個體化治療時代已經來臨，未來中國肺癌的綜合治療方案必須建立在基礎研究向臨床應用的「轉化醫學」基礎上——檢測肺癌臨床分期、療效、預後的相關標誌基因和標誌蛋白，進而指導臨床綜合治療方案的制定。上海交通大學附屬胸科醫院結合本單位的優勢，開展多項研究，研製與肺癌分期、藥物療效、預後相關的各類驅動基因表達譜晶元、microRNA和SNP檢測晶元，開發與標誌基因或標誌蛋白相應的熒光定量PCR/多重熒光定量PCR和免疫組化的分子檢測試劑盒，用於臨床個體化治療體系。利用實驗獲得的各類分子標誌物建模，結合規範化的臨床試驗，綜合資料分析，以逐步形成適合我國的肺癌個體化治療模式和臨床實踐指南。

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