腸道菌群代謝中藥多糖的分子機制

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發表期刊：

MEDICINAL RESEARCH REVIEWS

發表時間：2017-01-04

影響因子：8.763

作者及單位：

李松林、陳虎彪；香港浸會大學

關鍵詞：中草藥、腸道菌群、多糖、水解酶

1. 中藥多糖的組成

糖類尤其是多糖，廣泛存在於中草藥及其水提物中，如人蔘根莖、當歸、鐵皮石斛、地黃。其免疫調節、抗腫瘤、抗氧化、降血糖、抗炎症等藥效已得到實驗驗證。由於人類基因組編碼的水解酶非常有限（頂多17個）[1]。大多數中藥多糖經口服後並不能被直接降解，人體腸道微生物編碼成千上萬的碳水化合物酶類（CAZymes），如擬桿菌能編碼3976 個CAZymes（平均每個基因組編碼137.1個），厚壁菌編碼4119個CAZymes（平均每個基因組編碼39.6個）。由於腸道菌群數量驚人，能將許多中藥成分發酵分解成各種類型的單糖、糖苷，如菊粉、纖維素、抗性澱粉、果膠、低聚果糖、纖維低聚糖[2]。

2. 中藥多糖降解酶的作用機制

腸道菌群對中草藥的降解涉及到不同的分子機制，按照功能的不同可將CAZymes分成4種類型：糖苷水解酶、多糖裂解酶、碳水化合物合酶及糖基轉移酶。柔嫩梭菌（Faecalibacterium prausnitzii ）能降解低聚糖與單糖，如低聚果糖、麥芽糖、果糖、葡萄糖、葡萄糖胺。參與小分子多糖胞內轉運的有兩套機制：ATP結合盒以及磷酸轉移酶系統。實際上，腸道菌群在糖類甚至是部分非糖類小分子的酵解過程中是協同發揮作用的。無菌小鼠菌群移植實驗發現，B. thetaiotaomicron中糖苷水解酶的表達上調，而在E. rectale中是下調的，但有趣事的是轉運系統是上調的，這就意味著菌群有明確的分工,B. thetaiotaomicron負責寡糖的降解，而E.rectale主要起到降解產物的轉運與加工[3]。

上圖中向上的箭頭表示促進或改善，向下箭頭表示降低或抑制作用，弧線表示作用方向。

中藥能抑制有害菌生長，如產硫（H₂S）菌、產毒素（LPS）的革蘭氏陰細菌，另一方面，中草藥會促進有益菌的生長併產生SCFAs，杯狀細胞、GLP-2、Treg細胞、IGA。中藥還會促進共生菌的相互作用。最終改善腸腔生態系統、腸粘膜功能、宿主免疫應答以及各種代謝信號通路。

3.腸道菌群可作為中草藥的靶點

中草藥對腸道菌群組成的影響總結：

4. 中藥對致病菌的抑制作用

中藥如紅參、大黃素能抑制潰瘍性結腸炎以及慢性腎病、尿路感染等疾病的致病性大腸桿菌，致病性的產氣莢膜梭菌能產生特定毒素（toxin α, β, ε）以及脲酶與神經醯胺酶等，大黃素能降低慢性腎病有關的產氣莢膜梭菌的丰度，中藥這種抗菌作用可以作為疾病治療的潛在靶點[4]，能產生類似效應的還有:

Helicobacter pyloriCampylobacter jejuni , Enterococcus faecalis , Salmonella typhimurium ,Bacillus subtilis, Klebsiella pneumoniae ,Shigella dysenteriae , Pseudomonasaeruginosa。

革蘭氏陰細菌產生的內毒素LPS進入肝腸循環會導致腸道滲透率增加（抑制緊密連接蛋白ZO-1, occluding, and Cb-1的表達），激活TLR4和CD14細胞，釋放TNF-α信號通路並釋放促炎症因子，IL-1、IL-6等，導致慢性炎症，並最終造成代謝性疾病，如肥胖、II型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病。而中藥製劑對這些疾病有很好的療效，Proteobacteria, 如Escherichia fergusonii與 Desulfov ibrio sp.是LPS的主要產生菌，許多研究發現中藥對這這類菌有很好的抑制效應[5]。

除了內毒素，某些產硫的革蘭氏陰細菌還會產生硫化氫，硫化氫會誘導氯酚的分泌，抑制平滑肌收縮，影響痛覺，對結腸的生理病理有重要影響，且高濃度的硫化氫具有潛在毒性，臨床證據表明硫化氫過高與IBD與結直腸癌有關。絞股藍中的三萜皂苷能顯著降低主要的產硫菌之一Deltaproteobacteria的丰度，其相關產硫化氫的基因為dsrA[6]。

研究認為Firmicutes/Bacteriodetes是腸道失調的marker,許多疾病中該值明顯升高，而經中藥治療能得到顯著降低，接近正常水平。

5. 中藥對益生菌的促進作用

Lactobaclillus sp., Bi?dobacterium sp.,和Bacteroides sp這類益生菌對糖類有很強的利用能力，中藥成分中含有豐富的糖類與糖苷，是天然的「益生元」，如八味錫類散能增加Bacteroides與Lactobacillus比例。

中草藥經過連續的水解最終生成SCFAs，被腸道上皮細胞吸收，大多數是呈電離狀態，因此需要特異的轉運子，如MCT與SMCT ，這兩種轉運子抑制組蛋白修飾（HDACs）與G蛋白偶聯受體信號。SCFA抑制HDAC能抗炎症反應，是IL-6、IL-8等降低，抑制各種免疫細胞中的NF- κB通路，如巨噬細胞、外周血單個核細胞、中性粒細胞、Treg 細胞。 GPCRs (e.g., GPR41和G PR43)接受SCFAs信號後會激活一些列的下游反應，如脂肪組織產生的瘦素刺激L內分泌細胞釋放腸肽PYY與胰高血糖素樣肽1（GLP-1）[7]。SCFAs的作用：結腸細胞能量來源、改善腸道滲透率及腸道環境、調節腸道能量及代謝平衡、調節免疫細胞趨藥性、抗炎症反應、抗腫瘤活性以及抗菌活性。黃連素就能選擇性富集兩種SCFAs產生菌Blautia和Allobaculum。

需要注意的是，中草藥中藥用成分多糖與其獨特的架構特性有關，而不是簡簡單單的多糖。因此了解腸道微生物對中藥中藥效多糖成分的代謝過程有助於理解中草藥生物活性機制，而腸道微生物編碼的紛繁複雜的CAZymes是關鍵！

由於中藥成分複雜，對菌群的抑制與促進作用往往是同時發生的，是中藥與菌群以及宿主相互作用的結果，碳水化合物能被不同類型的微生物發酵，並與致病菌對環境與營養存在競爭，正常情況下，致病菌被抑制。

References:

[1]. Cantarel, B.L., V. Lombard and B. Henrissat, Complex Carbohydrate Utilization by the Healthy Human Microbiome. PLOS ONE, 2012. 7(e287426).

[2]. El Kaoutari, A., et al., The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiota. NATURE REVIEWS MICROBIOLOGY, 2013. 11(7): p. 497-504.

[3]. Putker, F., M.P. Bos and J. Tommassen, Transport of lipopolysaccharide to the Gram-negative bacterial cell surface. FEMS MICROBIOLOGY REVIEWS, 2015. 39(6): p. 985-1002.

[4]. Tang, D., et al., Comparative investigation of in vitro biotransformation of 14 components in Ginkgo biloba extract in normal, diabetes and diabetic nephropathy rat intestinal bacteria matrix. JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS, 2014. 100: p. 1-10.

[5]. Tappenden, K.A., et al., Glucagon-like peptide-2 and short-chain fatty acids: A new twist to an old story. JOURNAL OF NUTRITION, 2003. 133(11): p. 3717-3720.

[6]. Viaud, S., et al., The Intestinal Microbiota Modulates the Anticancer Immune Effects of Cyclophosphamide. SCIENCE, 2013. 342(6161): p. 971-976.

[7]. Wan, J., et al., Biotransformation and metabolic profile of American ginseng saponins with human intestinal microflora by liquid chromatography quadrupole time-of-flight mass spectrometry. JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY A, 2013. 1286: p. 83-92.

切腸道微生態與疾病之關聯，

問腸道菌群發揮作用之機制，

聞中醫藥現代化研究之進展，

望醫療健康產業不遠之未來。

—微生命