結合最新指南看心房顫動患者PCI術後的抗栓治療策略

劉宇揚 首都醫科大學附屬北京安貞醫院心房顫動（房顫）的患病率隨年齡增加而升高，年齡≥80歲的人群中患病率超過8%。中國目前約有5百萬房顫患者。預計2050年，隨著人口老齡化，全球房顫患者總數將比現在至少增加2.5倍。作為兩種常見的心血管疾病，房顫和冠心病有著某些共同的危險因素，如糖尿病和高血壓。與此同時，冠心病中的某些臨床情況，如心力衰竭（HF），亦是房顫的危險因素。因此冠心病是房顫最常見的合併症之一，臨床上約有20%~30%的房顫患者合併冠心病。治療房顫常需要口服抗凝劑（OAC，主要是華法林）減少缺血性卒中，而合併有冠心病的患者需要長期抗血小板治療以減少冠狀動脈事件，特別是經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術後，支架內再狹窄和支架內血栓的風險增加了抗凝治療的複雜性。因此，同時處理這兩種疾病時，臨床醫生常處於兩難境地。對於這類患者，如何平衡卒中與出血的風險就成為現實且不可迴避的話題。房顫患者卒中危險的評估——CHA2DS2VASc積分系統房顫患者發生栓塞事件的風險與是否存在下列危險因素有關：既往卒中史或一過性腦缺血發作（TIA）、年齡≥75歲、HF、高血壓、糖尿病，其中卒中病史是最重要的危險因素。在判斷房顫患者的卒中危險時，常使用CHADS2積分，即HF、高血壓、年齡、糖尿病各評1分，卒中病史評2分。CHADS2積分≥2分屬房顫卒中高危患者，是華法林抗凝治療的強適應證，而CHADS2積分為1分屬卒中中危患者，採用華法林或阿司匹林抗凝治療均可，CHADS2積分為0分屬卒中低危患者，無華法林抗凝治療的適應證。但是應用CHADS2積分進行危險分層，很多患者將被分為中危患者，而事實上中危患者並未給出明確的治療建議。基於Euro Heart Survey for AF研究對結果，2010年公布的歐洲心臟病學學會（ESC）房顫指南提出了新的評分系統——CHA2DS2VASc積分，其在CHADS2積分基礎上將年齡≥75歲由1分改為了2分，同時增加了血管疾病、年齡65~74 歲、性別（女性）3個危險因素，最高積分達到9分。ESC指南不再強調使用「 低危」、「中危」、「高危」用於房顫患者卒中危險程度的描述，而是將房顫的危險因素分為主要危險因素（卒中史或一過性腦缺血發作及年齡≥75歲）和臨床相關的非主要危險因素（HF、高血壓、糖尿病、以及既往指南認為還不明確的危險因素包括女性、年齡65~74歲和血管疾病，即心肌梗死「MI」、複合型主動脈斑塊以及外周動脈疾病「PAD」等）。ESC指南建議直接根據危險因素選擇抗栓治療策略，存在一個主要危險因素或兩個以上臨床相關的非主要危險因素，即CHA2DS2VASc積分≥2分者需服用OAC；存在一個臨床相關的非主要危險因素，即CHA2DS2VASc積分為1分者，OAC或阿司匹林均可，但推薦OAC；無危險因素，即CHA2DS2VASc積分0分者，可服用阿司匹林或不進行抗栓治療。房顫患者抗凝出血危險的評估——HAS-BLED出血風險積分對於卒中危險因素較多的房顫患者，特別是高齡房顫患者，口服OAC治療的安全性（嚴重出血風險）仍是一個臨床難題。在這方面，基於歐洲心臟調查房顫研究和SPORTIF Ⅲ、SPORTIF Ⅳ兩項臨床試驗，ESC指南建議應用HAS-BLED出血風險積分（高血壓、肝腎功能損害、卒中、出血史、INR波動「INR不穩定/過高或較少處於治療範圍」、老年「如年齡＞65歲」、藥物「如聯用抗血小板葯或非甾體類抗炎葯」或嗜酒）評價房顫患者的出血風險，積分≥3分時提示「高危」。出血高危患者無論接受華法林還是阿司匹林治療，均應謹慎。實際上，諸如高齡、高血壓、既往卒中史等既是卒中的危險因素，又是出血的危險因素，故該指南對高危患者抗栓治療的建議雖然更加全面，可操作性也更強，但很多情況下抗栓治療的選擇仍比較棘手。房顫患者PCI術後抗栓策略的選擇——權衡利弊對於房顫患者PCI術後抗栓策略上，ACTIVE-W及ACTIVE-A研究表明，華法林抗栓效果優於聯用阿司匹林與氯吡格雷，而兩者出血風險類似；聯用阿司匹林和氯吡格雷抗栓效果優於單用阿司匹林，但大出血發生率增加。最近的薈萃分析也表明，阿司匹林與華法林合用與單用華法林相比，出血風險顯著增加。口服抗凝劑被證實在減少臨床事件的同時並不顯著增加嚴重出血事件，療效優於雙重抗血小板治療。然而雙重抗血小板治療不僅是PCI的基石，而且循證醫學也支持將其用於治療ACS，所以冠心病的治療不能放棄雙重抗血小板方案，但是在合併房顫的患者，雙重抗血小板方案並不能有效地預防栓塞事件，因此2007年，ACC/AHA/SCAI指南修改和新增了關於阿司匹林、氯吡格雷和華法林三聯抗栓治療的推薦，提出對PCI術後有抗凝指征（如房顫、左室血栓等）的患者加用抗凝藥物，但同時指出三聯抗栓治療會增加出血風險，並建議接受三聯抗栓治療的患者使用小劑量的阿司匹林（75~81 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d），而INR則需嚴格控制在2.0~2.5之間。充分的臨床研究證據表明，雙重抗血小板治療減少冠狀動脈事件，華法林減少房顫患者的栓塞事件。所以就三聯抗栓治療最為關注的並不是此方案的療效，而是可能增加出血風險。臨床醫生在為有三聯抗栓治療適應證的患者制定治療方案時，也常因該方案潛在的出血風險猶豫不決。有關三聯抗栓治療的研究多為回顧性，並且為數不多。Ruiz-Nodar等的回顧性研究入選了426例合併有房顫的PCI患者（平均年齡71.5歲，80%的患者有≥2個卒中危險因素），比較了在阿司匹林與氯吡格雷合用的基礎上，聯用華法林抗凝治療（n=213， 50%）與無華法林抗凝治療（n=174，40.8%），並隨訪595天（中位數）的安全性和有效性。三聯抗栓治療的患者雖然嚴重出血事件並未顯著增加（14.0% vs. 9.0%， P=0.19），但嚴重出血的風險卻增加了66%。多元分析顯示，三聯抗栓治療不僅可以改善無缺血事件（死亡、MI和靶血管血運重建）存活期，降低死亡率 （17.8% vs. 27.8%），而且可減少包括死亡、MI和靶血管血運重建在內的主要終點事件（26.5% vs. 38.7%）。未接受抗凝治療是主要終點和次級終點事件（死亡、MI、靶血管血運重建、嚴重出血事件和卒中）的獨立預測因素。研究者認為三聯抗栓治療的益處大於增加的嚴重出血風險，因此建議若合併房顫的PCI患者為低出血風險，應予三聯抗栓治療。DeEugenio等的回顧性研究進一步分析了PCI後三聯抗栓治療的出血風險，並試圖探討出血的預測因素。研究入選97例PCI術後接受三聯抗栓（阿司匹林、氯吡格雷和華法林）治療的患者，其中59%因房顫接受華法林治療，同時入選97例接受雙重抗血小板治療的患者（阿司匹林和氯吡格雷）作為對照，平均隨訪時間為182天。三聯抗栓治療的患者中有14例嚴重出血，其中1例死亡，發生嚴重出血時的平均INR值為3.4，而雙重抗血小板的患者僅有3例嚴重出血。多因素分析顯示，阿司匹林劑量、年齡、性別、體重、高血壓和糖尿病並不是嚴重出血的預測因素，僅有華法林是嚴重出血事件的獨立預測因素，使嚴重出血風險增加4倍。因此建議對於血栓栓塞的低危患者，應盡量避免三聯抗栓方案。該研究並未就輕微出血、支架內血栓、冠狀動脈事件等進行深入探討。Karjalainen等從PCI資料庫篩選出239例接受華法林抗凝治療的PCI患者，其中48.4%為三聯抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷），20.5%為華法林與氯吡格雷合用方案，15.1%為華法林與阿司匹林合用方案，0.5%僅接受華法林抗凝治療，華法林應用最多的適應證為房顫。同時入選年齡和性別匹配的冠心病患者作對照，其中4.4%的患者接受阿司匹林或氯吡格雷治療，94.3%的患者接受阿司匹林和氯吡格雷治療。研究結果提示，華法林並不減少支架內血栓，其療效不如氯吡格雷可靠。華法林是主要終點事件和嚴重出血的獨立預測因素，雖然加用華法林抗凝治療可以減少卒中，但並不減少複合終點事件，同時增加出血風險，因此從安全性考慮，三聯抗栓方案的獲益並不大。雖然個別研究未能提示三聯抗栓的出血風險，但更多的研究支持口服抗凝劑與雙重抗血小板藥物合用會增加出血風險。應當注意的是，有關三聯抗栓治療目前僅有回顧性分析資料，而且多側重於出血風險，並未對MI、支架內血栓等給予足夠重視。已發表研究中出血事件的頻率和嚴重程度有很大差別，這可能與出血事件的定義、樣本量、抗凝強度、阿司匹林的劑量以及患者的臨床特徵等有關。也正因此，2011年2011ACCF/AHA/HRS 房顫治療指南提出：在臨床上，當房顫、機械瓣膜或者置入藥物洗脫支架（DES）等臨床共存的情況下，阿司匹林加氯吡格雷雙聯抗血小板基礎上再加上華法林組成三聯治療被認為是一種有效的預防其併發症的治療方案。這一治療方案與出血事件的發生密切相關，但是目前尚沒有前瞻性的隨機試驗深入研究這一臨床問題。因此，有必要進行前瞻性臨床試驗準確評價三聯抗栓治療的有效性（包括多項缺血事件的複合終點和卒中）和安全性。房顫患者冠狀動脈支架置入術後的抗栓治療方案對於房顫合併PCI的患者而言，長期應用OAC必須權衡支架內血栓形成和出血風險。由於DES置入後需延長雙重抗血小板治療時間，因此需長期應用OAC的患者應避免置入DES。對於中高危血栓栓塞風險的房顫患者，冠狀動脈支架置入後如何進行抗栓治療，2010 ESC指南給出了如下建議（表1）。

點擊查看詳圖美國胸科醫師學會（ACCP）於2012年2月7日公布了第9版抗栓治療和血栓形成預防臨床實踐指南，該指南充分參照了近年來所獲取的臨床研究結果，對房顫患者PCI術後的抗栓治療，特別對卒中的預防提出了科學實用的推薦建議。1、CHADS2評分≥2分的房顫患者置入金屬裸支架（BMS）1個月內、置入DES 3~6個月內，建議應用華法林、阿司匹林、氯吡格雷三聯治療，此後應用華法林聯合1種抗血小板葯（阿司匹林或氯吡格雷）治療。若病情穩定，1年後則按照穩定性冠心病伴房顫的抗凝治療原則僅應用華法林單葯治療。2、CHADS2評分0~1分者，建議在支架置入術後1年內進行雙聯抗血小板藥物（阿司匹林與氯吡格雷）治療，無需進行三聯治療。1年後若病情穩定則參照穩定性冠心病伴房顫的治療原則進行抗凝治療。3、伴房顫的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者、未進行支架置入術且CHADS2評分≥1分時，建議華法林聯合1種抗血小板藥物治療1年。1年後若病情穩定則參照穩定性冠心病伴房顫的治療原則進行抗凝治療。對於CHADS2評分為0分者本指南也作出了相同的推薦建議，即華法林聯合1種抗血小板藥物治療1年。不穩定性心絞痛與支架置入術後的患者應用雙聯抗血小板治療可顯著降低不良心血管事件風險。當房顫患者合併上述情況時，在華法林治療基礎上加用雙聯抗血小板藥物治療亦可減少血栓栓塞事件的發生。現有證據提示，與僅應用雙聯抗血小板藥物治療者相比，短期（如1個月）加用華法林並不會顯著增加出血事件風險，但長期應用三聯抗栓藥物的安全性尚有待論證。因此對於卒中風險明顯增高（特別是CHADS2評分≥2分）的房顫患者，應盡量避免使用DES，以減少對三聯抗栓治療的需求。藥物洗脫支架應僅限於在某些特定的臨床和（或）解剖學情況下、預期比BMS具有顯著優勢時選用，如長病變、小血管、糖尿病等。未接受介入治療的ACS患者再發急性冠狀動脈事件的風險很高，應加強二級預防。由於未行支架治療，故伴房顫的患者無需三聯抗栓藥物治療，應用劑量調整的華法林與阿司匹林或氯吡格雷聯合治療，可以顯著降低不良事件的風險。房顫患者PCI圍手術期抗栓治療——橋接治療？具有中-高危卒中風險的房顫患者以及心臟機械瓣置換術後、深靜脈血栓、肺栓塞、心室附壁血栓形成的患者往往需要長期口服抗凝藥物華法林預防血栓栓塞。當這些患者需要擇期或緊急行PCI治療時，術前是否需要停用華法林是臨床上並非少見的問題。按以往經驗，對於長期口服抗凝藥物而即將接受PCI 治療的患者，術前停用華法林至INR 1.5~2.0，或對高危患者用低分子肝素（LMWH）/ 普通肝素（UFH）進行橋接治療是一種經典觀點，但迄今未得到大型隨機試驗的證據支持。最近有研究顯示，在PCI前不中斷OAC治療也能平衡出血和血栓併發症，且將圍手術期INR水平調至2.1~4.8時不良事件發生率最低。2010 年ESC、歐洲心律協會（EHRA）和歐洲經皮心血管介入協會（EAPCI）公布了合併房顫的ACS患者和（或）需接受PCI 治療患者抗栓治療共識：圍術期無需暫停華法林。進行PCI的同時不中斷華法林治療有以下幾個理由：中斷華法林治療後，橋接治療會導致INR在較長時間內大範圍波動；再次啟動華法林治療會抑制蛋白C和S，從而引起短暫的血栓前狀態；由於華法林的抗凝效應能迅速被新鮮冰凍血漿中的凝血活化因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ中和，因而不必擔心出現致死性出血事件；只有當冠狀動脈手術存在穿孔高風險時，OAC治療才會被強制中斷。有限的資料表明，不中斷OAC治療是接受PCI治療的血栓形成和血栓栓塞高危患者的最有效方案。當然，為了降低手術出血風險，建議PCI時採用橈動脈路徑。對於接受擇期或非緊急手術的患者，INR水平通常為2.0~3.0時，不必額外應用UFH；而對於急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，不管INR值為多少，都應使用適當劑量的UFH（如30~50 U/kg）。新型抗凝藥物近年來新型口服抗凝藥物得到不斷研發，通過特異性阻斷凝血瀑布中某一關鍵性的環節，在保證抗凝療效的同時顯著降低了出血風險。目前正在研發或已經上市的新型抗凝藥物主要包括直接凝血酶抑製劑、Xa因子抑製劑、IX因子抑製劑、組織因子抑製劑以及新型維生素K拮抗劑。其中已經進入到房顫抗栓治療Ⅲ期臨床試驗或已獲得房顫預防血栓栓塞適應證的新葯有直接凝血酶抑製劑（達比加群酯）、Xa因子抑製劑（利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班）。總的來講，此類藥物起效較快，口服後2~4小時即可發揮最大抗凝作用，半衰期6~17小時，每日1~2次用藥，無需常規調整劑量，食物與藥物、藥物與藥物間相互作用少，可分別通過腎臟和糞便排出，藥理作用可預測。上述藥理學特性為新型口服抗凝藥物提供了有效性與安全性的保障。毋庸置疑，新型口服抗凝劑的臨床應用為房顫患者血栓栓塞併發症的預防提供了更安全有效的新選擇。這些藥物具有用法簡便、葯代動力學特性穩定、不需要常規監測凝血指標、藥物作用較少受食物和其他藥物影響等優點。不同的新型抗凝藥物作用的靶點雖然不同，代謝特點上也略有差異，但在房顫患者減少卒中及體循環栓塞上與華法林相比都有不劣於或更優的療效，出血風險上都有不劣於或優於華法林的效應，且達比加群、利伐沙班及阿哌沙班均一致性減少出血性卒中。總之新型抗凝藥物的問世，為臨床提供了更有效、更安全、更便捷的抗凝治療。取代是一種趨勢，但目前尚不能完全替代。如今在房顫抗栓治療領域中，有效提高醫生和患者對抗栓治療重要性的認識、有效提高具有栓塞危險因素患者接受抗凝的治療率才是當務之急。
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