灰指甲、甲癬、甲真菌病如何治療？

發表者：李明鑫

甲真菌病治療指南 國外醫學皮膚性病學分冊 2004年9月 節選部分內容

該指南是英國皮膚科醫師協會針對皮膚科醫生制定的，反映了當前文獻報道中的最新研究資料。在解釋這些資料時應慎重，因為未來的研究可能會改變現有的結論或推薦方案。在應用該指南時，需因人而異，因地制宜。遵守指南並不能確保萬無一失，因此對實施指南時的偏離不應都歸咎於疏忽 (該指南並不能保證面面俱到，在實際應用中可加以變通)。

簡介：甲真菌病是最常見的皮膚病之一。英國對10 000人進行的一項大規模問卷調查顯示發病率為2．71％ 。芬蘭和美國最近的真菌學對照調查表明，發病率為7％ ～10％ 。甲真菌病發病率的升高和有效抗真菌新葯的研製使該病的治療成為醫患雙方共同關注的焦點。但是，治療前常常沒有得到真菌感染的確證，因此很難確定其後培養出的真菌是原發還是繼發感染的致病菌；由於對不同抗真菌葯的抗菌作用了解不全面而導致用藥種類不當和療程欠妥亦是治療中常見的問題。

定義：甲真菌病是甲組織真菌感染，致病菌包括皮膚癬菌、非皮膚癬菌的黴菌和酵母菌(主要是念珠菌)。80％ 甲真菌病會累及趾甲；90％以上的病例由皮膚癬菌感染引起，其中主要為紅色毛癬菌。甲真菌病臨床上可以分為以下幾型：遠端側緣甲下型，淺表白色型，近端甲下型，念珠菌甲真菌病和全甲毀損型。

診 斷

此章節的內容根據Evans和Gentles的標準編寫。不提倡僅根據臨床表現就確定治療方案。因為儘管約有50％ 的甲疾患是由真菌感染引起，但並不能確保臨床診斷的準確率為100％ ；且甲真菌病的治療必需要有足夠的療程，等到健甲完全長出，才能認為治療是成功的。趾甲約需12個月才能完全長出，指甲需6個月，故觀察療效所需的時間亦較長；而且並不是每個人都能治癒。因此如果在診斷不肯定的情況下，病甲沒有好轉，就難以判斷是治療失敗

還是最初的診斷不正確。雖然診斷檢查的費用可能高於預期所能承受的範圍，但還是比不恰當或不必要的治療花費低。

治療的理由

雖然甲癬可能會致甲毀損，但仍有人認為這只是美容問題，不值得治療。對於那些有糖尿病和周圍血管疾病的患者，甲癬早期可以並發蜂窩組織炎等疾病，以後可進一步波及手足。這些併發症雖然少見，但較為嚴重。公共浴池設施污染嚴重是甲癬發病率高的主要原因，要保證這類場所的地板不被污染是非常困難的，因為真菌只需少量角蛋白就能存活。此外，甲真菌病還是患者就診和失業的主要原因。因此，通過有效的治療降低被感染的人數以減少疾病的傳播是必要的。總之，應重視甲真菌病的診斷和治療，以減少相關併發症，改善公眾健康及提高生活質量。

治 療

(一)簡介：外用藥和口服藥均可用於甲真菌病的治療。治療的首要目標是清除病原體，使鏡檢和培養結果轉陰，這幾乎是所有臨床觀察終點的主要指標；而臨床好轉和臨床治癒是次要的終點判斷標準，臨床療效是基於甲受損程度的嚴格評分標準來評判的。必需認識到真菌的清除並不總意味著甲恢復正常，因為甲可能在感染前就存在營養不良的情況。這種甲營養不良的病因包括外傷和非真菌感染引起的甲病，其真菌培養可分離出酵母菌或非皮膚癬菌的黴菌(分別是繼發的致病菌和腐生菌)。在大部分研究中，真菌學的治癒率大約比臨床治癒率高30％ ，後者通常低於50％ 。曾有人質疑甲真菌病的臨床試驗報道常引用真菌學治癒率有過分強調療效之嫌，而患者關心的是甲外觀的改善，而不是致病菌的清除；但事實上，試驗結束時，患者的滿意率往往接近真菌學治癒率。這提示雖然此時按嚴格的臨床評分標準，甲還沒有完全恢復「正常」，但致病菌的清除確能使甲恢復到感染前的狀態。系統治療的療效要優於局部外用藥物。後者單用僅限於SWO或DLSO的早期及系統用藥受限時。 (二)局部治療：有幾種外用抗真菌製劑可以選用，包括處方葯和非處方葯。這些製劑中的抗菌活性成分有咪唑類，丙烯胺類或多烯類，有的製劑中既含有抗菌成分，又含有角質剝脫成分，如苯甲酸、

氧苯甲酸、水楊酸或十一烯酸酯。目前塗劑和搽劑是甲真菌病外用治療的特有劑型，有4種此類製劑，第一種是阿莫羅芬(羅每樂@，高德美，Amersham英國)甲塗劑，推薦強度是B，證據可靠程度和科學性的級別lI—ii；第二種是噻康唑(Trosyl@，輝瑞藥廠， Sanwich，英國)甲溶液，推薦強度C，級別Ⅱ一iii；第三種是水楊酸(Phytex@，Bexley公司，英國)，推薦強度E，級別IV；第四種是甲基十一烯酸酯(Monphy．，倫敦LAB公司，英國)，推薦強度E，級別Ⅳ。

目前還沒有研究表明水楊酸(Phytex@，Bexley公司，英國)和甲基十一烯酸酯(Monphytol@，倫敦LA B公司，英國)對甲真菌病有效，所以兩者不在推薦藥物之列。

大量的研究顯示，阿莫羅芬(羅每樂@，高德美公司，Amersham，英國)甲塗劑對50％的遠端型甲真菌病有效。一些關於噻康唑甲溶液(Trosyl@，輝瑞公司，Sanwich，英國)療效研究的報道出人較大，治癒率20％ ～70％不等。儘管使用外用製劑有可能取得臨床和真菌學治癒，但治癒率低於系統用藥。

目前，局部外用僅推薦治療SWO和感染只限於甲遠端邊緣的早期DLSO。

局部和系統用藥相結合可能會提高治癒率，而且可減少系統用藥的療程，但目前研究的結論尚不肯定。一項旨在比較阿莫羅芬聯用特比萘芬與單用特比萘芬療效的研究得到了有意義的結果，但該研究並非雙盲。所以，在推薦聯合用藥前，尚需有高質量的雙盲對照臨床試驗來支持。目前還沒有一個設計嚴密的研究來比較不同外用藥物的療效，但阿莫羅芬甲塗劑可能是這些製劑中最有效的。

(三)系統治療

1．灰黃黴素：灰黃黴素(Fulcin@；Grisovin@；G1． axo—SmithKline，Uxbridge，U．K．)有弱的抑真菌活性，其作用機製為抑制核酸合成，阻止細胞分裂及抑制細胞壁的合成。灰黃黴素的製劑為片劑，是目前惟一批准可用於治療兒童甲真菌病的藥物，推薦用於1個月和以上的兒童，劑量為1O mg· -1~d～。要求與脂餐同服，以增加藥物吸收和提高生物利用度。

成人推薦的劑量是500 mg／d，指甲感染的療程為6～ 9個月，而趾甲則需12～18個月。指甲感染可獲得70％的真菌學治癒率，而趾甲則療效較差，僅有30％ ～40％的治癒率。

普遍認為灰黃黴素每天500 mg的劑量治療甲真菌病是不夠的，大多數醫生採用的是每天1 g的劑量，但也沒有足夠的證據表明增加劑量會提高趾甲感染的治癒率。雖然該葯價廉，但其治癒率很低，經常需要進一步的治療，提示其價效比較高。與新型抗真菌藥物特比萘芬和伊曲康唑的直接或回顧性對比研究均顯示灰黃黴素不宜再用於甲癬的治療。灰黃黴素的優點是可用於成人和兒童，價廉，有廣泛應用的經驗，缺點是趾指甲都需長療程，治癒率低，複發率高，目前沒有sl~JL劑型，禁用於紅斑狼瘡，卟啉病和嚴重的肝病。與華法令、環孢素、口服避孕藥有相互作用；推薦強度為B，證據級別為I。不良反應包括噁心和皮疹，發生率為8％ ～15％ 。孕婦禁用，男性在停葯6個月內應避孕。

2．特比萘芬：特比萘芬(蘭美抒；諾華；Camberley，英國)是丙烯胺類藥物，抑制角鯊烯環氧酶，從而阻斷麥角固醇合成旁路中角鯊烯向角鯊烯環氧化物的轉化。麥角固醇是真菌細胞壁的組成成分，其缺乏將使真菌生長受抑制，同時角鯊烯在細胞內堆積可導致真菌死亡。特比萘芬的最小抑菌濃度(MIC)非常低，約為0．004 g／mL，與最小殺菌濃度(MFC)相當，是一種殺真菌藥物。在體外，是目前最強的殺皮膚癬菌的藥物，臨床試驗也證實了體內的效果。

特比萘芬為殺真菌葯，相對於灰黃黴素其治療甲真菌病的治癒率高，療程短，依從性好。缺點是在英國特比萘芬未批准用於兒童，沒有混懸液劑型，有特應性的肝和皮膚不良反應，1／400的人有可逆的味覺喪失。利福平能致其血漿濃度下降；西咪替丁則引起其濃度上升。推薦強度為A，證據級別為I。

3．伊曲康唑：伊曲康唑(斯皮仁諾，楊森，HighWycombe，英國)是廣譜抗真菌藥物，對酵母菌、皮膚癬菌和部分非皮膚癬菌的黴菌均有抗菌活性。在體外，沒有特比萘芬抗皮膚癬菌的活性強，MIC高出10倍。通常認為伊曲康唑是一種抑菌葯，但在比MIC高10倍的濃度時也有殺菌效力。伊曲康唑有抗白念珠菌活性，可用衝擊療法。缺點是其治療甲癬不如特比萘芬，且療程超過1個月要監測肝功能，目前未批准用於兒童，禁用於孕婦。它能增加抗凝劑(華法令)，抗組胺葯(特非那定和阿司咪唑)，抗精神病葯(sertindole)，抗焦慮葯 (咪達唑侖)，地高辛，西沙必利，環孢素和西伐他汀 (增加肌病的危險)的毒性，如同時合用H2阻滯劑，苯妥因和利福平會降低伊曲康唑的療效。推薦強度為A，證據級別為I。特比萘芬和伊曲康唑在血漿清除後仍可在甲中檢測到藥物。這就為伊曲康唑間歇療法(衝擊治療)治療甲真菌病提供了依據。

小 結

抗真菌治療應在真菌學確診後才能開始；皮膚癬菌是目前最常見的致病菌；對酵母菌和非皮膚癬菌黴菌的培養結果的解釋應慎重。酵母菌常為繼發感染，而非皮膚癬菌黴菌可能是受損甲上的腐生菌；除了少數遠端甲感染或SWO，局部外用治療的療效均不如系統治療；特比萘芬治療甲癬的體內外療效均優於伊曲康唑，是甲癬的一線用藥，伊曲康唑是次要選擇；指甲和趾甲感染的治癒率分別為80％ 一90％ 和70％～80％ 。對治療失敗的病例，要認真尋找失敗的原因，更換藥物或拔甲後再用藥一段時間，直至新甲長出。