重磅級成果解讀調節性T細胞對機體健康的重要性

【1】PNAS：深入解讀調節性T細胞的功能有望幫助開發癌症和自身免疫疾病的新型療法

doi：10.1073/pnas.1715363114

調節性T細胞（Tregs）是機體免疫系統的交通警察，其能夠有效指導其它免疫細胞何時出動以及何時停止行動，闡明如何指揮調節性T細胞的活性對於改善癌症免疫療法以及開發治療自身免疫疾病的新型療法具有重要的意義，比如風濕性關節炎和1型糖尿病。

近日，一項刊登在國際雜誌Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究首次發現了一種特殊蛋白質能夠控制調節性T細胞的存活和功能，相關研究或能幫助研究人員開發多種方法來影響調節性T細胞的功能，最終使得和免疫相關的療法變得更加有效。

研究者Ronald Evans表示，調節性T細胞常常處於炎症的十字路口，如果在環境中機體中含有過多的調節性T細胞，那麼氣就會削弱免疫反應，而如果機體中調節性T細胞的數量過少，機體就會患上慢性炎症。目前並沒有良好的靶點能幫助控制調節性T細胞，而這項研究卻非常重要，因為其能夠幫助研究者闡明細胞代謝在這些免疫細胞功能發揮上所扮演的關鍵角色。

【2】Sci Immunol：科學家利用幾滴血成功破解調節性T細胞的新功能

DOI：10.1126/sciimmunol.aai9297

日前，一項刊登在國際雜誌Science Immunology上的研究報告中，來自麥吉爾大學健康中心的研究人員通過研究破解了新的代碼，有望幫助理解調節性T細胞（Treg cells）的功能，正如我們所知，Treg細胞能夠幫助控制和調節機體免疫系統的功能從而有效抵禦過度的反應。相關研究或為理解自身免疫疾病及多數慢性炎性疾病的發病機制，以及開發相關疾病的新型療法提供新的思路和希望，比如關節炎、克羅恩病以及一些廣譜性的疾病，比如哮喘症、過敏症和癌症等。

文章中，研究人員對一種名為FOXP3突變的罕見人類基因突變進行調查，儘管研究人員已經闡明了FOXP3基因在Treg細胞中所扮演的角色，但該基因具體的作用機制目前科學家們並不清楚。免疫學家Ciriaco Piccirillo指出，我們發現，FOXP3基因突變能夠影響Treg細胞抑制機體免疫反應的能力，最終就會誘發免疫系統過度反應並且誘發炎症反應的發生；本文研究發現或能幫助研究人員闡明Treg細胞產生以及調節的分子機制。

研究人員利用來自5周的新生兒的幾滴血液進行研究得出了新的研究結果，這名患兒因患有罕見致死性的遺傳性免疫疾病（IPEX）於2009年死亡，在過去40年里，全球共發現了不到200例IPEX患者，FOXP3基因出現超過60多個不同的突變被認為會誘發IPEX，而且最終會誘發Treg細胞功能喪失。研究者Piccirillo認為，IPEX病例讓我們覺得特殊之處就在於患者的Treg細胞除了一個關鍵的元件之外其餘功能完全正常，這種關鍵原件就能夠幫助關閉機體的炎症反應。

【3】Cell：利用IFNγ靶向調節性T細胞有望改進腫瘤免疫療法

doi：10.1016/j.cell.2017.05.005

在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學醫學院和匹茲堡大學醫學中心的研究人員發現一種線索可能釋放免疫治療藥物的潛力，從而有望利用這些藥物成功地治療更多的癌症。這些在小鼠體內獲得的發現表明靶向被稱作調節性T細胞（regulatory T cell， Treg細胞）的免疫細胞亞群可能是治療癌症的有效方法。他們也指出當前的免疫治療藥物發揮作用的一種重要的機制，從而為讓這些藥物變得更加高效提供線索。相關研究結果發表在2017年6月1日的Cell期刊上，論文標題為「Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity」。

免疫治療藥物促進免疫系統檢測和殺死癌細胞，並且已被成功地用於治療幾種癌症，但是迄今為止，它們仍然僅能有效地治療10%～30%的患上某些腫瘤類型的病人。這些藥物在更多的病人中沒有效果的確切原因仍然是個謎。

Treg細胞有助維持我們的免疫系統中的一種微妙平衡。論文通信作者、匹茲堡大學醫學院免疫學系副主任Dario Vignali博士說，「它們像調光開關那樣發揮作用，讓光線變得足夠明亮來檢測和清除免疫危險，但是當我們自己的細胞遭受損傷時，不會讓光線變得如此明亮。」

【4】Cell：皮膚中的調節性T細胞促進毛髮再生

doi：10.1016/j.cell.2017.05.002

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員通過開展小鼠實驗發現作為一類通常與炎症控制相關聯的免疫細胞，調節性T細胞（regulatory T cell， Treg）直接觸發皮膚中的毛囊幹細胞分化，從而促進健康的毛髮生長。他們發現，若缺乏這些免疫細胞，這些幹細胞就不能夠再生毛囊，從而導致脫髮。相關研究結果於2017年5月25日在線發表在Cell期刊上，論文標題為「Regulatory T Cells in Skin Facilitate Epithelial Stem Cell Differentiation」。論文通信作者為加州大學舊金山分校皮膚病學助理教授Michael Rosenblum博士。

人們之前認為毛囊再生完全是一種幹細胞依賴性過程，但是如今證實，Treg也是毛囊再生所必需的，如果剔除Treg，那麼毛髮就不能夠生長。

抗炎性免疫細胞直接激活皮膚幹細胞

正如其他的免疫細胞那樣，大多數Treg駐留在體內的淋巴結中，但是也有一些Treg永久性地生活在其他的組織中，在那裡，除了發揮它們的正常的抗炎性作用之外，它們似乎也參與局部的代謝功能。比如，在皮膚中，Rosenblum和同事們之前已證實Treg協助新生小鼠對它們的健康皮膚細菌建立免疫耐受性。

【5】Nature子刊報道Treg細胞凋亡後仍具有免疫抑制作用

調節性T細胞(Tregs )是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群，早期亦稱做suppressor T cells，參與多種免疫的調節過程。其在腫瘤發病過程中，往往扮演著「幫凶」的角色：它能夠通過抑制抗腫瘤免疫反應導致腫瘤的生長以及惡化。

然而，10月30日在線發表在頂級學術期刊《Nature Immunology》上的一篇研究卻表明：Treg細胞凋亡後，仍然具有免疫抑制作用，而且會變得更強。這一結果令人吃驚，並且可能有助於解釋免疫療法作為癌症治療的局限性。論文的第一作者是著名華人科學家、免疫界的大佬、美國密歇根大學終身教授鄒偉平(Weiping Zou)。

眾所周知，Treg細胞在免疫系統內起到抑制免疫功能的作用，這是一個正常的過程：T細胞對體內感染作出攻擊，當威脅結束時，Treg細胞發出信號讓T細胞停止攻擊。而癌症免疫療法則是通過使免疫系統「超負荷」工作以對抗腫瘤。所以當Tregs發起抑制免疫反應的信號時，必然會阻礙免疫療法的效果。

【6】Cell Rep：Treg細胞抑制免疫系統殺傷胰腺腫瘤新機制

新聞閱讀：Partnering cells turn off immune attack on pancreatic tumors

最近一項研究發現，兩類細胞協同作用能夠保護胰腺腫瘤免受免疫系統的摧毀，然而，在阻斷了這一信號之後免疫系統則恢復了殺傷腫瘤細胞的功能。

這項研究是由來自紐約大學醫學院的研究者們做出的，相關結果發表在最近一期的《cell reports》雜誌上。

眾所周知，免疫系統雖然主要功能是抵抗外源病原體的侵染，同時也會對異常的腫瘤組織進行攻擊。不過，腫瘤細胞也進化出了抵抗免疫系統的能力。以胰腺腫瘤細胞為例，腫瘤細胞會釋放信號分子刺激Treg細胞，這最終導致了免疫系統對癌症組織的耐受。然而，其中的分子機制並不清楚。

【7】J immunol：共刺激信號調節Treg活性有助於抑制免疫排斥反應

doi：10.4049/jimmunol.1600286

最近，來自比利時魯文蓋斯堡大學的Jan L. Ceuppens課題組研究了Treg細胞在共刺激因子信號通路阻斷的情況下如何減緩免疫排斥效應的分子機制，發現結合MR1以及低濃度的CTLA-4Ig能夠起到最佳的免疫抑制效果，相關結果發表在最近一期的《Journal of Immunology》雜誌上。

共刺激信號（co-stimulation）對於T細胞的激活具有重要的作用，阻斷這一信號會導致一些與T細胞有關的疾病的發生。對於共刺激信號通路研究的比較清楚的包括CD28以及CD40。CTLA-4Ig是一個融合了CTLA-4胞外段以及抗體的Fc片段的融合蛋白，它能夠特異性地與CD80/CD86結合，從而抑制其與CD28的相互作用。目前該蛋白已經獲得了美國FDA的批准，用以治療系統性紅斑狼瘡。第二代的這類融合蛋白被用於抑制器官移植術後的免疫排斥反應。

【8】Nat Med：：Treg細胞異質性決定結腸癌亞型及免疫療法策略

doi：10.1038/nm.4086

調節性T細胞（Treg）通常表達FoxP3轉錄因子，因此FoxP3也被認為是Treg的lineage marker。Treg參與了多種免疫的調節過程，在腫瘤發病過程中，Treg往往扮演者「幫凶」的角色：它能夠通過抑制抗腫瘤免疫反應導致腫瘤的生長以及惡化。不過，在針對結腸癌的研究中卻出現了彼此矛盾的結果：一些研究發現Treg確實能夠促進腫瘤的惡化，但另外一些研究卻指出結腸癌組織中的Treg的增多能夠有效抑制腫瘤的生長。針對這一問題，來自日本大阪大學的Shimon Sakaguchi課題組進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《nature medicine》雜誌上。

首先，作者基於之前的研究，認為表達FoxP3的Treg細胞並不是勻質化的，這一類群的細胞內部還可以再細分為多種細胞類型。基於FoxP3以及CD45RA的表達水平的差異，外周血中的Treg可以分為三個亞群：FoxP3 low CD45RA+（天然Treg細胞，F1亞群）；FoxP3 high CD45RA-（經過抗原激活的效應Treg細胞，F2亞群）；以及最為特殊的FoxP3 low CD45RA-（F3亞群）。F3亞群的Treg細胞非但不具有抑制免疫反應的能力，而且還具有促炎性的作用。因此，作者針對以上三種不同類型的Treg亞群細胞在結腸癌免疫反應中的作用進行了研究。

【9】PNAS：Treg突變產生常規效應T細胞表型並具有抗腫瘤活性

doi：10.1073/pnas.1604765113

調節性T細胞（Treg）對於介導免疫耐受具有重要的作用，但是在腫瘤微環境中積累的Treg細胞則會抑制抗腫瘤免疫反應。腫瘤組織中存在大量能夠識別自身抗原的Treg，其中包括識別腫瘤相關抗原（TAA）的Treg細胞。這意味著我們通過抑制腫瘤相關Treg的活性，能夠提高抗腫瘤免疫反應的效果。

在Foxp3+ Treg細胞以及Ly49+ CD8+ Treg細胞中表達一類叫做Helios的轉錄因子，它對於維持免疫耐受具有重要的作用。此前的研究表明Treg穩定表達Helios能夠通過IL2受體信號通路促進Treg的存活與穩態平衡，進而起到調節免疫反應的作用。另外，一些研究表明Treg一旦失去穩態平衡，將會產生效應T細胞的表型，並表達促炎性細胞因子。

目前在抗腫瘤的免疫治療方面，主要通過直接阻斷Treg細胞的活性，將其轉變為效應T細胞，但Treg細胞的減少會引發自體免疫的負效應。如何能夠在將Treg細胞轉變為Teff細胞的同時，不影響Treg細胞本身的數量是腫瘤免疫治療的新的研究方向。對此，來自哈佛醫學院的Hye-Jung Kim針對Helios在Treg中的缺失引發的效應進行了深入研究，結果發表在最近一期的《PNAS》雜誌上。

【10】JCI：促進調節性T細胞產生或有助控制動脈粥樣硬化

doi：10.1172/JCI83136

在動脈粥樣硬化中，膽固醇在動脈內的沉積是心臟病和中風等心血管疾病的主要風險因素。當膽固醇堆積時，它觸發一種招募包括T細胞在內的幾種免疫細胞的炎性反應，從而導致動脈粥樣硬化病灶形成。儘管促炎性T細胞與這些病灶惡化相關聯，但是調節性T細胞發揮著抵抗疾病產生的保護性作用。

在一項新的研究中，來自美國加州大學聖地亞哥分校拉荷亞過敏症與免疫學研究所的Catherine Hedrick和同事們發現一種途徑控制促炎性T細胞和調節性T細胞之間的平衡，並且可能影響動脈粥樣硬化發展。他們著重關注ATP結合盒轉運蛋白G1（ATP-binding cassette transporter G1， ABGC1）所發揮的作用，其中已知ABGC1增加膽固醇在動脈中的堆積。相關研究結果於2016年8月2日在線發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為「Loss of ABCG1 influences regulatory T cell differentiation and atherosclerosis」。

鑒於這種轉運蛋白也高水平地存在於免疫細胞表面上，Hedrick和同事們猜測它可能也影響T細胞增殖。在小鼠體內，剔除T細胞中的ABCG1基因會增加血液中的調節性T細胞數量，降低血液中的促炎性T細胞數量。當剔除T細胞中的ABCG1基因時，容易患上動脈粥樣硬化的小鼠也產生更少的病灶。

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