[共享]常見腫瘤標誌物

[共享]常見腫瘤標誌物腫瘤標誌物<一> 腫瘤標誌物的定義所謂腫瘤標誌物，是指在腫瘤發生和增殖過程中，由腫瘤細胞生物合成、釋放或者是宿主對癌類反應性的一類物質。它們的存在或量變可以提示腫瘤的性質，了解腫瘤的組織發生、細胞分化、細胞功能，以進行腫瘤的診斷、分類、判斷預後及指導治療。<二>腫瘤標誌物的分類目前可通過兩個因素對腫瘤標誌物進行分類：一是按腫瘤標誌物的來源；二是按腫瘤標誌物本身的化學特性。根據腫瘤標誌物的來源及特異性，大致可以分為兩大類。僅有某一種腫瘤所產生的特異性物質，稱為該腫瘤的特異性標誌物。如前列腺特異性抗原（prostate specific anfigen,PSA）就是前列腺腫瘤所產生的特異性標誌物質，只有患前列腺癌時，PSA才會顯著性升高。但更多的腫瘤標誌物，則是在一類組織類型相似而性質不同的腫瘤發生時，其含量會有教大的變化，一般稱這類物質為腫瘤的輔助標誌物。這類標誌物往往在良性腫瘤或正常組織也會出現，但在腫瘤發生時，這類標誌物的含量要明顯高出良性腫瘤或正常組織。耕具腫瘤標誌物本身的化學特性分類可以將其分為以下幾類：1 腫瘤胚胎性抗原標誌物；2 糖類標誌物；3 酶類標誌物；4 激素類標誌物；5 蛋白質類標誌物；6 基因類標誌物。1腫瘤胚胎性抗原標誌物在人類發育過程中，許多原本只有在胎盤期才具有的蛋白類物質，隨胎兒的出生而逐漸停止合成和分泌，但因某中因素的影響，特別是腫瘤狀態時，會使得機體一些「關閉」的基因激活，出現了返祖現象，而重新生成和分泌這些胚胎、胎兒期的蛋白。這類蛋白雖然與腫瘤組織不一定都具有特定的相關性，但與腫瘤的發生存在著內在的聯繫，故而被作為一種較為常見的腫瘤標誌物。β名稱 性質 相關腫瘤甲胎蛋白 糖蛋白70KD 肝細胞、胚細胞腫瘤（非精原細胞瘤）β癌胚抗原 80kd 結腸腫瘤癌胚鐵蛋白 糖蛋白600kd 肝腫瘤癌胚抗原 糖蛋白22kd 結腸、直腸、胰腺、肺、乳腺腫瘤胰癌胚抗原 糖蛋白40kd 胰腺腫瘤鱗狀細胞抗原 糖蛋白44-48kd 肺、皮膚、頭、和頸部腫瘤組織多肽抗原 細胞角蛋白8，細胞角蛋白18，細胞角蛋白19 乳腺、結腸腫瘤（1）癌胚抗原癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）是1065年Gold和Freedman首先從胎兒及結腸組織中發現的，CEA的編碼基因位於19號染色體。CEA是一個結腸癌標誌物，CEA與糖類抗原242（CA242）聯合應用目前被認為是對結腸癌的最佳標誌搭配。CEA又不同程度的出現在其他很多腫瘤中，如結腸外的其他消化道癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，其中腺癌的CEA常高於其他上皮癌。它在監測和預後中更有意義，術前和術後的CEA值都將影響到病程的發展和結局，術後CEA仍居高不下者預示著複發的可能。（2）甲胎蛋白甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）是1956年Bergstrandh和Czar在人胎兒血清中發現的一種專一性的甲種球蛋白。AFP的編碼基因位於4號染色體4q11-4q12，與血清白蛋白、維生素D結合蛋白同屬一大家族。AFP有A、B、C、D、E、X共6個表位群，A、B各自單獨分立，C、D、E有交叉重疊，X被部分遮掩；B區單抗與鹿茸豆凝集素（LCA）對AFP的結合有競爭抑制，可能與肝癌特異表位相關。與LCA親和的AFP-L13為肝細胞癌早期特異標誌物；而與刀豆球蛋白（ConA）不結合的AFP-L1是卵黃囊腫瘤（YST）或其他消化道腫瘤的標誌物；AFP-L3對小肝癌有更高的特異性，在肝癌預後中更有意義。（3）胰胚胎抗原胰胚胎抗原（pancreatic oncofetal antigen,POA）是1974年Banwo等自胎兒胰腺抽提出的抗原。POA是一種糖蛋白，分子量為40KD，在血清中以分子質量900KD複合形式存在，但可降解為40KD。胰腺癌的POA陽性率為95%，其血清含量（放射免疫分析，RIA發）大雨20KU/L。當肝癌、大腸癌、胃癌等惡性腫瘤時也會使POA升高，但陽性率低。2 糖類抗原標誌物腫瘤標誌物相關是指由腫瘤表面的抗原物質或者腫瘤細胞所分泌的物質，這類物質又是單克隆抗體，故又稱為糖類抗原。糖類抗原標誌物又可分為兩大類：高分子黏蛋白類抗原和血型類抗原。糖類高分子黏蛋白抗原腫瘤標誌物名稱 性質 相關腫瘤 常用單克隆抗體CA125 糖蛋白>200KD 卵巢、子宮內膜腫瘤 OC125CA15-3 糖蛋白400KD 乳腺、卵巢腫瘤 DF3,115D3CA549 高相對分子質量糖蛋白 乳腺、卵巢腫瘤 BC4E549,BC4n154CA27，CA29 高相對分子質量糖蛋白 乳腺腫瘤 B27,B29類黏蛋白 糖蛋白350KD b-12腫瘤相關抗原DU-PAN-2黏蛋白199-500KD胰腺、卵巢、胃腫瘤DU-PAN-2血型類抗原腫瘤標誌物名稱 性質 相關腫瘤 常用單克隆抗體CA19-9 唾液酸化Lexa 胰腺、胃腸、肝腫瘤 116NS19-9CA19-5 唾液酸化Lea和Leag 胃腸、卵巢腫瘤 116NS19-5CA50 唾液酸化Lea 胰腺、胃腸、結腸腫瘤 Colo-50CA72-4 唾液酸化Tn 卵巢、乳腺、胃腸、結腸腫瘤 B27.3.cc49CA242 唾液酸化CHO 結腸、直腸、胰腺腫瘤 C242鱗狀細胞抗原 糖蛋白 子宮頸、肺、皮膚、頭頸腫瘤 SCC(1)CA125CA125是1983年Bast等從上皮性卵巢癌監測出可被單克隆抗體OC125結合的一種糖蛋白。CA125是上皮性卵巢癌和子宮內膜懊的標誌物，漿液性子宮內膜樣癌、透明細胞癌、輸卵管癌和未分化卵巢癌的患者的CA125增高，尤其卵巢癌轉移患者的血清CA125更明顯高於正常參考值。CA125測定和盆腔檢查的結合可提高實驗的特異性。動態觀察血清CA125濃度有助於卵巢癌的預後評價和治療控制。經治療後CA125含量可明顯下降，若不能恢復至正常範圍，應考慮有殘存腫瘤的可能。然而CA125血清濃度輕微上升還見於1%健康婦女，3-6%良性卵巢疾患或非腫瘤患者，包括孕期其實3個月、行經期、子宮內膜異位、子宮纖維變性、急性輸卵管炎、肝病、胸膜炎和心包感染等。（2）CA15-3CA15-3是1984年Hilkens等從人乳脂肪球膜上糖蛋白MAM-6製成的小鼠單克隆抗體（115-DB）；1984年Kufu等自肝轉移乳腺癌細胞膜製成單克隆抗體（DF-3），故命名CA15-3。CA15-3也是監測乳腺癌患者術後複發的最佳指標，當CA15-3濃度大於100KU/L時，可認為有轉移性病變，其含量的變化與治療結果密切相關。肺癌、胃腸癌、卵巢癌及宮頸癌患者的血清CA15-3也可增高，應予以鑒別，特別要排除部分妊娠引起的含量升高。（3）CA19-9CA19-9是1979年Koprowski等用結腸癌細胞免疫小鼠，並於骨髓瘤雜交所得116NS19-9單克隆抗體。CA19-9是胰腺癌和結腸癌、直腸癌的標誌物，膽囊癌、膽管癌、肝癌和胃癌的陽性率也很高。良性疾患時如胰腺炎和黃疸，CA19-9濃度也可增高，但往往呈「一過性」增高。（4）CA50CA50是1983年Lindholm等從抗人結腸癌、直腸癌Colo-205細胞株的一系列單克隆抗體中篩選出一株對結腸癌、直腸癌有強烈反應，但不與骨髓溜細胞及血淋巴細胞反映的單克隆抗體所能識別的抗原。CA50存在於細胞膜內。一般認為，CA59是胰腺癌和結腸癌、直腸癌的標誌物。CA50廣泛存在於胰腺、膽囊、肝、胃、結直腸、膀胱、子宮。當細胞惡變時由於糖基轉化酶的失活或胚胎期才活躍的某些轉化酶被激活，造成細胞表面糖類結構性質改變而形成CA50。因此，它又是一種普遍的腫瘤標誌相關抗原，在多種惡性腫瘤可檢出不同的陽性率。1987年應用CA50單抗，在國內建了IRMA技術用於腫瘤的早期診斷，胰腺癌、膽囊癌的CA50陽性檢測率達90%。CA50對肝癌、胃癌、結直腸癌及卵巢腫瘤診斷亦有較高價值，在胰腺炎、結腸炎和肺炎發病時，CA50也會升高，但隨炎症消除而下降。3 酶類標誌物酶及同工酶是最早出現和使用的腫瘤標誌物之一。腫瘤發生時，機體的酶活力就會發生較大的變化，這是因為：（1）腫瘤細胞或組織本身誘導其他細胞和組織產生異常含量的酶；（2）腫瘤細胞的代謝旺盛，細胞通透性增加，使得腫瘤細胞內的酶進入血液，或因腫瘤似的某些器官功能不良，導致各種酶的滅活和排泄障礙；（3）腫瘤組織壓迫某些空腔而使某些通過這些空腔排出的酶返流回血液。在腫瘤標誌酶中根據來源可將其分為兩類：（1）組織特異性酶，因組織損傷或變化而使儲存在細胞中的酶釋放，如前列腺特異性抗原等；（2）非組織特異性酶，主要是腫瘤細胞代謝加強，特別是無氧酵解增強，大量酶釋放到血液中，如己糖激酶等。酶類腫瘤標誌物名稱 分子質量 同工酶 相關腫瘤醛縮酶 160KD 3個 肝的腫瘤礆性磷酸酶 95KD 7個 骨、肝、白血病、肉瘤、卵巢等的腫瘤澱粉酶 45KD 胰腺等的腫瘤谷胱甘肽轉移酶 80KD 多種 胃、肝、結腸的腫瘤肌酸激酶 83KD 4個 前列腺、肺結腸、卵巢等的腫瘤γ-谷氨酸轉移酶 90KD 12個 肝的腫瘤乳酸脫氫酶 135KD 5個 肝、淋巴瘤、白血病的腫瘤神經原特異性烯醇化酶 73KD 2個 肺（小細胞）的腫瘤、神經母細胞瘤、類癌、黑色素瘤、嗜鉻細胞瘤5核苷酸酶 - 6區帶 肝的腫瘤α-L岩藻糖苷酶 230KD 8個 肝的腫瘤核糖核酸酶 - 2個 卵巢、肺、大腸的腫瘤前列腺特異性抗原 34KD 前列腺的腫瘤腫瘤的同工酶可分為三大類型：（1）異位型同工酶，指某種瘤組織改變了自己的分泌特性，而去分泌表達了其他成年組織的同工酶的類型；（2）胚胎型同工酶，指某些組織在腫瘤狀態時，使酶的同工酶譜退化到胚胎時未分化狀態，而分泌出大量的胚胎期的同工酶，這種變化往往與腫瘤的惡性程度成正比；（3）胎盤型同工酶，有些腫瘤組織會分泌某些胎盤階段的同工酶譜。（1）前列腺特異性抗原（ prostate specific antigen,PSA）1971年，Hara等首先發現PSA是由前列腺上皮細胞合成並分泌至精液中，是精漿的主要成分之一，編碼基因定位於19q13。PSA僅存在於前列腺上皮細胞的胞炙、導管上皮和黏液內具有糜蛋白酶樣和胰蛋白酶的活性。在血液體中大部分與抗靡蛋白酶（ACT）形成複合體（PSA-ACT），沒有生物活性。PSA是前列腺癌的特異性標誌物，也是目前少數器官特異性腫瘤標誌物之一。血清PSA除了作為檢測和早期發現前列腺癌，還可用於治療後的監控。90%患者術後的血清PSA值可降至不能檢出的痕量水平，若術後血清PSA值升高，提示有殘存腫瘤；放療後療效顯著者，50%以上患者在2個月內血清PSA降至正常。（2）α-L岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase,AFU）1980年由 Deugnier等首先在3例原發想肝癌患者血清中發現AFU活性升高。AFU是存在於血清中的一種溶酶體酸性水解酶。AFU是原發想肝癌的一中新的診斷標誌物，廣泛分布於人體組織細胞、血液和體液中，參與體內糖蛋白、糖脂和寡糖的代謝。原法性肝癌患者血清AFU活力顯著高於其他各類疾患。雖然AFU升高的機智不甚明了，但可能有以下幾種：（1）肝下報和腫瘤細胞的壞死使溶酶體大量釋放入血；（2）正常肝細胞的變性壞死可攝取和清除糖苷酶的功能下降；（3）腫瘤細胞對糖苷酶清除能力或釋放某些刺激因子，促進肝細胞或腫瘤細胞本身合成糖苷酶。總之，血清AFU活性升高可能是由多種因素綜合作用的結果，是對原發性肝細胞性肝癌檢測的又一敏感、特異的新標誌物。（3）神經原特異性烯醇化酶（ neuron-specific enolase,NSE）烯醇化酶是催化糖酵解途徑中甘油分解的酶，由3個獨立的基因片段編碼3種免疫學性質不同的亞基α、β、γ,組成5種形式的同工酶ααββγγαγβγ.二聚體是該酶分子的活性形式，r亞基同工酶存在於神經元和神經內分泌組織，稱為NSE；a亞基同工酶定位於膠質細胞，稱為非神經原特異性烯醇化酶（NNE）NSE是神經母細胞和小細胞肺癌的標記物。NSE作為神經母細胞瘤的標誌物，對該病的早期診斷具有較高的臨床應用價值，血清NSE水平的測定對於監測療效和預報複發均有重要參考價值。小細胞肺癌（SCLC）表現神經內分泌細胞的特性，有過量的NSE表達，比其他肺癌和正常對照高5-10倍以上。目前已公認NSE可作為SCLC高特異性、高靈敏性的腫瘤標誌物。4 激素類標誌物衡量異位激素的條件是：（1）有內分泌腺細胞合成的激素；（2）某些內分泌細胞卻分泌其他分泌腺細胞的激素；（3）腫瘤患者同時伴有分泌異常綜合症；（4）腫瘤細胞在體外培養能夠產生激素；（5）腫瘤切除或經治療腫瘤消退時，此種激素含量下降，內分泌綜合症的癥狀改善。激素類腫瘤標誌物激素 分子質量 相關腫瘤兒茶酚胺類 - 嗜鉻細胞的腫瘤促腎上腺皮質激素 4.5kd 庫欣綜合征、肺（小細胞）的腫瘤抗利尿激素 - 肺（小細胞）的腫瘤、原發性類癌等的腫瘤降鈣素 3.5kd 甲狀腺髓質的腫瘤生長激素 21kd 垂體腺瘤、腎、肺的腫瘤人絨毛膜促性腺激素 45kd 胚胎絨毛膜、睾丸（非精原細胞癌）的腫瘤人胎盤催乳素 22kd 滋養層、性腺、肺、乳腺的腫瘤甲狀旁腺素 - 肝、腎、乳腺、肺的腫瘤催乳素 22kd 垂體腺瘤、腎、肺的腫瘤胰高糖素 3 kd 胰高糖素瘤、嗜鉻細胞瘤的腫瘤轉化生長因子 - 鱗癌、腎、乳腺的腫瘤一般來將，異位激素的化學本質與正位激素相似。不同類型的惡性腫瘤可分泌不同種類的異生性激素或分泌出同一種激素，而同一種腫瘤細胞可分泌一種或多中不同的異生性激素。（1）降鈣素降鈣素（calcitonin,CT）是又甲狀腺濾泡細胞C合成、分泌的一種單鏈多肽激素，故又稱甲狀腺降鈣素。人類的CT的半衰期只有4-12 min，正常情況下它的靶器官是骨、腎、小腸，主要作用是抑制破骨細胞的生長，促進骨鹽沉積，增加尿磷，降低血鈣和血磷。目前，甲狀腺髓樣癌患者的CT一定會升高，因為降鈣素的半衰期較短，所以降鈣素可作為觀察臨床療效的標誌物。肺癌、乳腺癌、胃腸道癌及嗜鉻細胞瘤患者可因高血鈣或異位分泌而使血清CT增加，另外，肝癌和肝硬化患者也偶可出現血清CT增高。（2）人絨毛膜促性腺激素人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin ,Hcg）是胎盤滋養層細胞所分泌的一類糖蛋白類激素，在正常妊娠婦女血中可以測出hCG。hCG有α、β兩個亞基，α亞基的生物特性與卵泡刺激素（FSH）和黃體生成激素（LH）的α亞基相同；β亞基為特異性鏈，可被單克隆抗體檢測，也是一個較好的標誌物。當胎盤絨毛膜細胞惡變為惡性葡萄胎後，hCG會明顯增高，這時hCG糖鏈結構會部分轉為三天線和四天線結構；當發生絨毛膜上皮癌後，除有三天線、四天線外，還出現更為異常的偏二天線的糖鏈結構，而且這些異常糖鏈結構具有與曼佗羅凝集素（DSA）特異的親和力。hCG還會在乳腺癌、睾丸癌、卵巢癌增高；當子宮內膜異位症、卵巢囊腫等非腫瘤狀態時，hCG也會增高。（3）兒茶酚胺類及其衍生物兒茶酚胺類激素，正常情況下，它是由腎上腺髓質中的一些交感神經節纖維末梢的髓質細胞（又稱嗜鉻細胞）產生和分泌，包括腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA），他們既是激素又是神經遞質。（a）腎上腺素腎上腺素（metanephrine）是兒茶酚胺的甲氧化代謝產物。由於甲基化是在肝臟內微粒體中進行，而兒茶酚胺的形成都是在腎上腺髓質的嗜鉻細胞及交感神經末梢處形成，所以從檢測尿中的腎上腺濃度可間接地了解兒茶酚胺的分泌。（b）香草扁桃酸（3-甲氧-4-羥苦杏仁酸，VMA）香草扁桃酸是腎上腺素和去甲腎上腺素經單胺氧化酶（MAO）和兒茶酚胺-O-甲基轉移酶（COMT）的甲基化和脫氨基作用而產生的降解產物。VMA主要是從尿排出。它常被認為是神經母細胞瘤、神經節瘤和嗜鉻細胞瘤的標誌物。約有70%神經母細胞瘤的患者VMA會增高，在Ⅳ期神經瘤患者VMA/HVA的比值可作為預後評價指標，在兒童神經母細胞瘤患者中，VNA也是一項重要指標。VMA又可作為嗜鉻細胞瘤的診斷首選標誌物，但有時其增高程度不穩定，宜同時測定尿中的兒茶酚胺和腎上腺素。（c）高香草酸（3-甲氧-4-羥苯乙酸，HVA）高香草酸是多巴胺的主要代謝產物，兒茶酚胺在肝臟內羧化和氨基氧化而成。在神經母細胞瘤、兒童交感神經腫瘤時，常選用HVA作為診斷和隨訪的一種主要的標誌物。5 其他蛋白質類標誌物蛋白質腫瘤標誌物是最早發現的標誌物，在現有的標誌物中，有β2 微球蛋白、免疫球蛋白等。蛋白質類腫瘤標誌物名稱 分子質量 相關腫瘤β2 微球蛋白 12KD 多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、Waldenstrom巨球蛋白血症C-多肽 3.6KD 胰島素瘤鐵蛋白 450KD 肝、肺、乳腺、白血病本周蛋白 22.5-45KD 遊離輕鏈病、多發性骨髓瘤免疫球蛋白 160-900KD 多發性骨髓瘤、淋巴瘤銅藍蛋白 120-160KD 肝、胃腸、胰腺甲狀腺球蛋白 670KD 甲狀腺癌（1）β2 微球蛋白β2 微球蛋白（β2-microglobulin, β2m）是由Berggard和Bearn於1996年從腎臟患者尿中分離出的一種蛋白質。β2m是人體有核細胞產生的一種由100個氨基酸殘基組成的單鏈多肽低分子蛋白。β2m是惡性腫瘤的輔助標誌物，也是一些腫瘤細胞上的腫瘤相關抗原。起源於人體間質細胞上皮和造血系統的正常細胞和惡性細胞均能合成β2m。腫瘤 患者血清β2m含量異常增高，在淋巴系統腫瘤如慢性淋巴細胞白血病、淋巴細胞肉瘤、多發性骨髓瘤等中尤為明顯，在肺癌、乳腺癌、胃腸道癌及子宮頸癌等也可見增高。由於在腫瘤早期，血清β2m可明顯高於正常，故有助於鑒別良性、惡性口腔腫瘤，腦脊液中β2m的檢測對腦膜白血病的診斷有特別意義。（2）鐵蛋白鐵蛋白（ferritin,Fer）是1884年Schmiedeber發現的水溶性鐵儲存蛋白，1937年被Laufberger命名為鐵蛋白。1965年 Richter等從誒能夠腫瘤細胞株中分離出鐵蛋白，並發現鐵蛋白存在於各種組織和體液中。鐵蛋白具有兩個亞基，為肝臟型（L型）和心臟型（H型），不同比例的亞基聚合而成純合體和雜合體，可得到不同的同工鐵蛋白圖譜。在腫瘤狀態時，酸性同分異構體鐵蛋白增高，一般情況下與白血病、肺癌、乳腺癌有關。當肝癌時AFP測定值較低的情況下，可用鐵蛋白測定值補充，以提高診斷率。在色素沉著、炎症、肝炎時鐵蛋白也會升高。（3）本周蛋白（Bence-Jones protein,BJP）在1845年有Henry Bence Jones首次描述了這種蛋白，1963年Schwary和Edelman對骨髓瘤球蛋白輕鏈的胰蛋白酶水解產物和同一患者的本周蛋白進行比較，結果表明本周蛋白由完整的輕鏈組成。6 基因類標誌物正常細胞的生長與增殖是由兩大類基因調控的：一類是正向調控信號，主要是起促進細胞生長和增殖，並且阻止其發生終末分化的傾向，癌基因起著這一反面的作用；另一類為負向調控信號，主要是使細胞成熟，促進終末分化，最後是細胞凋亡，抑癌基因則在這方面起作用。（1）癌基因癌基因是指在自然或實驗條件下，具有潛在的誘導細胞惡性轉化的今音，從目前的資料分析，引起細胞惡變功能的金魚已達30餘種。常見癌基因類腫瘤標誌物癌基因 細胞株或原發腫瘤 相關腫瘤N-myc 細胞株 神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、肺癌（小細胞）原發腫瘤 神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤c-erb-B2 原發腫瘤 胃腺癌、腎腺癌、乳腺癌N-ras 細胞株 胃腺癌c-myc 細胞株 乳腺癌、胃腺癌、肺癌（巨細胞）原發腫瘤 急性粒細胞白血病、結腸腺癌H-ras 細胞株 黑色溜原發腫瘤 膀胱癌、皮膚鱗癌K-ras 細胞株 結腸癌、骨肉瘤原發腫瘤 膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌ras基因家族及其表達產物1980年，Langbcheim等通過基因轉染實驗發現了與Harverry及Kristein小鼠肉瘤病毒相似的細胞癌基因，即c–H-a-ras基因，定位於11p15區；c-Ha-ras基因為加基因（pseudogene），定位於X染色體上；c-Ki-ras基因為假基因，輕微於6p11-p12區。Ras基因編碼產物為p21ras 蛋白，其本質為膜相關的G蛋白，具有GTP酶的活化性，參與信號傳導。當集體發生腫瘤時，編碼p21ras蛋白的第12、13及61位氨基酸的礆基可以發生點突變，突變型的p21ras蛋白不具有GTP酶活化，無法使GTP水解為GDP。另外尚可在腫瘤中發現p21ras蛋白表達過度。（b）myc基因家族及其表達產物1997年Duesberg等發現myc癌基因與禽類MC29病毒具有相似性。Myc 基因家族共有6成員：c-myc、N-myc、L-myc、P-myc、R-myc及B-myc。其中c-myc、N-myc、L-myc與一些人類腫瘤相關。c-myc定位於8q24區，其編碼產物為439個氨基酸殘基的蛋白質，N-myc定位於2p23-p24區，其產物為456個氨基酸殘基的蛋白質，L-myc定位於1p32區，編碼產物為364個氨基酸殘基的蛋白質。以上蛋白產物定位於核內，為核轉錄調節因子，能夠與特殊的DNA順序結合，當機體發生腫瘤時，myc基因家族成員可以發生染色體基因易位、基因擴增以及表達過度。（c）表皮生長因子受體1984年，Downward研究發現表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）與c-erb-B2具有相似順序，首先提出具有致癌潛能。EGFR基因定位於第7號染色體，編碼產物為p170的糖蛋白，屬於受體型酪氨酸蛋白激酶，能夠與表皮生長因子及其他配基結合。當機體發生腫瘤時，往往發現EGFR的表達過度。（2）抑癌基因機體中有一類對正常細胞增殖起負作用的基因稱為抑癌基因（suppressor gene）.當這類基因丟失、失活或變異時，往往會促使細胞失控而呈惡性生長。常見抑癌基因類腫瘤標誌物抑癌基因 染色體定位 相關腫瘤Rb 13q14 視網膜母細胞瘤、骨肉瘤、乳腺癌、肺癌WT1 11p13 Wilms腫瘤NF-1 17q11.1 神經纖維瘤DCC 13q21.3 結腸癌P53 17q21-1q 肺癌、結腸癌、胃癌c-erb-B2 7p 乳腺癌Rb基因及其表達產物1986年Friend等成功克隆了Rb基因，其編碼的蛋白質產物為p110。Rb蛋白磷酸化為其調節細胞生長分化的主要形式，細胞G1/S期Rb 蛋白磷酸化受周期依賴性激酶CDK2調節，在腫瘤細胞中突變的Rb蛋白失去了同核配體結合的功能，當機體發生腫瘤時，Rb基因的主要變化形式有：缺失、突變、甲基化、表達失活及與病毒和細胞癌蛋白結合引起功能性失活。（b）p53基因及其產物1981年Crawford等發現了p53基因，並認為是癌基因，之後Hinds和Finlay等通過研究發現在轉染了myc或ras 癌基因的細胞中，若存在野生型p53基因則出現生長抑制，因此提出p53基因屬於抑癌基因。P53基因編碼393個氨基酸殘基的蛋白質即p53蛋白。P53的功能為轉錄因子，生物學功能為G1期DNA損壞的檢查點，人類腫瘤中p53 基因突變主要在高度保守區內，以175、248、249、273、282位點突變率最高，不同 種類腫瘤其突變類型不同，另外p53變化形式還有缺失、基因重排與腫瘤病毒癌蛋白結合而失活。（三）腫瘤標記物的應用作為一種良好的的腫瘤標誌物應該具有下列條件（1）標誌物的含量變化應與腫瘤的生長、消退、轉移有直接的定性或定量的比例關係；（2）標誌物應具有較高的特異性，能比較明顯地區別於正常人群和良性腫瘤，但在一般情況下，酶的活性在普通疾病及良性腫瘤轉檯也會變化，易對腫瘤的診斷造成混淆；（3）檢測這類標誌物的方法簡便，易推廣，而且成本較低。儘管目前的標誌物或多或少的存在一些遺憾，但隨著檢測技術的發展感，特別是標誌物項目的增加，結合各種醒目檢測微量的變化，經綜合評價，為人群的篩選、臨床診斷、預後觀察及腫瘤複發、轉移評價帶來較為有力的證據。1 腫瘤普查對無癥狀人群，尤其是高危人群進行腫瘤檢查，是早期發現腫瘤的有效手段。雖然甲胎蛋白（AFP）、EB病毒殼抗原IgA抗體（VCA-IgA）在原發性肝癌及鼻咽癌的普查中積累了一定的經驗，但由於特異性和靈敏度達不到普查的要求，絕大多數腫瘤標誌物不適用於普查，所以選擇合適的人群，多種標誌物聯合檢測才能達到普查的目的。2腫瘤診斷一般說來，不同的腫瘤標誌物有其相對的器官特異性，但沒有絕對的特異性，一種標誌物可以在幾種臟器腫瘤中出現陽性，同樣一種腫瘤有可能出現幾種標誌物陽性。所以腫瘤標誌物檢測的正確使用，應提倡幾種相關指標的聯合個測定和動態觀察。3療效及預後判斷腫瘤標誌物是療效及預後判斷方面非常有用的參考指標，特定繁榮腫瘤標誌物的出現、含量的變化，在多數患者中與療效有良好的相關性。在病情的好轉、惡化及腫瘤有無複發及轉移等方面，腫瘤標誌物可以早期提供有價值的信息。腫瘤標誌物的研究已經取得重大進展，但尋找理想的特異性強的標誌物仍是今後努力的重點，只要找到高度靈敏、高特異性的腫瘤標誌物，才能協助臨床在早期診斷、早期治療及療效檢測、預後判斷等方面有新的突破。
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