難治性腎病綜合征中西醫結合治療進展及體會

06-17

難治性腎病綜合征中西醫結合診療進展及體會

南方醫科大學珠江醫院中西醫結合腎病魏連波

難治性腎病綜合征（RNS）臨床治療棘手，若長期蛋白尿得不到有效控制或病情反覆發作，易引起腎小球硬化及腎間質纖維化，導致慢性腎衰竭（CRF），是慢性腎臟病（CKD）的嚴重類型。因此探討其更合理、有效的治療，儘可能達到完全緩解對於延緩腎功能的惡化具有重要的意義。

一、RNS的定義

RNS的定義目前國內無統一意見，一般認為是原發性腎病綜合征（NS）經標準劑量潑尼松治療8到12周出現「激素抵抗」、「部分效應」以及減量過程中出現「激素依賴」、「反覆發作」以及不能耐受激素治療者。①激素抵抗：指足量的潑尼松（成人1mg/Kg/d，兒童為1.5到2.0mg/Kg/d）出現蛋白尿無明顯減少或減少沒有脫離NS者，局灶階段硬化（FSGS）使用激素治療3到4個月甚至6個月無效才判斷為激素抵抗。②部分效應：經標準劑量潑尼松治療8到12周後雖脫離NS，但還不能完全緩解者。③激素依賴：用潑尼松治療後，尿蛋白顯著減少甚至轉陰，但在激素減量過程中（尚未達到維持劑量），NS又複發，再加大激素劑量仍然有效。④反覆發作：指NS患者經用潑尼松治療緩解後，半年內複發2次，一年內複發3次者。⑤激素不能耐受：NS同時伴有消化性潰瘍、活動性結核、活動型肝炎、青光眼、糖尿病不能耐受激素治療者。

二、RNS常見原因分析

RNS導致難治的原因複雜，不同患者有不同的原因，對於同一患者，在不同時間可能有不同原因。既可因患者本身疾病性質所決定，也可因治療不規範所導致。綜合歸納如下：

1. 激素使用不規範

（1）激素劑量不足：激素可干擾蛋白、脂肪、糖代謝（導致向心性肥胖，青年女性不願意接受）暗瘡、多毛、消化道出血，免疫抑制易發感染等副反應。有的患者起始量不足，沒有按標準劑量。

（2）激素減量過快：臨床NS經激素治療有效後，最大劑量不到8-12周，FSGS不到3-4個月，尿蛋白提前轉陰後不到2周就開始減量。減量每2-3周減10%，也就是2-3周減1片強的松，有的每周減1片，直至停葯，激素減量過快是NS複發原因之一，有的反覆發作，成為RNS。

（3）激素維持時間不夠者：對激素治療有效的NS患者，當激素減量至維持劑量後，應用維持劑量6-8個月，強的松總療程1.5-2年。激素維持時間不足，是導致NS對激素敏感的患者變成RNS的常見之一。

2. 激素使用方法不當

（1）重度浮腫者使用口服強的松：NS重度浮腫，胃腸道也高度浮腫，此時口服強的松後，胃腸道吸收利用度顯著下降，達不到有效的血葯濃度，影響激素的療效。

（2）肝功能不好的患者使用口服強的松：強的松本身無治療作用，需在肝加氫轉化為強的松龍後，才有生物學效應。因此肝功能不好者口服強的松效果不好。

（3）藥物的相互作用使激素藥物濃度下降，若患者有慢性疼痛，正在使用能增強微粒體細胞色素P450加單氫酶活性藥物如利福平、卡馬西平、苯妥英鈉、亞胺培南、喹諾酮可使激素代謝加快，血葯濃度降低，藥效下降。

3.合併感染

各種感染都可導致NS患者對激素不敏感，或對激素敏感的NS患者，治療過程中出現感染而變得不敏感。糖皮質激素(GC)是通過與胞漿內中的糖皮質激素受體（GR）結合形成GC-GR複合體進入細胞粒中，與糖皮質激素反應（GRF）結合而發揮其生物學效應。而感染產生一系列的炎症因子，包括白介素1β（IL-1β），腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。

可活化核轉錄因子激活蛋白和核因子Kβ及NF-Kβ能抑制GC-GR複合體與GRF結合，從而使激素的生物學效應降低，NS常見的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染，還有隱匿的感染如牙髓炎、額竇炎、骨髓炎等。

4．合併血栓

深靜脈血栓是NS常見併發症，尤其是膜性腎病（MN），當血漿白蛋白≤20g/L時，易形成腎靜脈血栓，會影響腎臟的血液循環，即使激素和其他免疫抑製劑的血漿濃度不低。但到達腎組織的藥物有限，而導致RNS。另外，有些腎內微小血栓，也是導致RNS的原因之一。

5.合併急性腎功能衰竭

NS血漿容量下降，再加上急性胃腸炎等脫水原因，導致血容量急驟下降，可出現腎前行急性腎衰竭（ARF）或高度浮腫、腎間質水腫、腎小球率過濾降低，或大量蛋白尿，導致腎小管堵塞，甚至NS原發病加重，合併新月體腎炎時都可發展至ARF。

6.基因突變

今年報道：HPHS1基因突變導致腎小球漿細胞的Nephrin蛋白異常，Nphsz基因突變導致腎小球足細胞的Podocin蛋白異常，CDαHP基因突變導致CDα相關蛋白異常，ACTIN4基因突變導致腎小球足細胞骨架蛋白α-輔助蛋白4蛋白異常，均可導致RNS。

7.嚴重的病理類型

大量的臨床經驗的循證醫學證明：嚴重系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性腎炎（MPGN），往往對激素反應差，易成為RNS，雖然微小病變（MCD）對激素敏感，但易複發，也易導致RNS。

三．RNS中西醫結合治療

（一）一般治療：休息、高熱量、低鹽（3g/d）、適量蛋白飲食（0.8-1g/d）、適量限水。

（二）對症治療

1.利尿：袢利尿劑與保鉀利尿劑合用。

頑固性水腫：（一）低分子右旋糖酐擴容後在給與速尿20-40mg靜滴。

（二）血漿白蛋白擴容後給予速尿120mg靜滴。

輸白蛋白的問題

①嚴重低蛋白血症，高度水腫又少尿（＜400ml/d).

②高度水腫利尿劑無效。

③高度水腫利尿後出現頭暈眼花、血壓下降、心率增快等血容量不足的出現。

④輸完白蛋白立即輸注速尿。

⑤嚴重心衰慎用。

2. 減少蛋白尿

大量蛋白尿→腎小球高濾過→腎小管間質損傷→腎小球硬化。

ACEI和ARB有降壓以外的腎臟保護作用。

ACEI：洛汀新10mg/d。

ARB：代文或安博維 1-4粒/d。

ARB要大劑量，但腎動脈狹窄和高鉀血症禁用。

3. 降脂：高脂血症≥半年要降脂治療。

膽固醇增高：他汀類（來適可、舒降之）

甘油三酯增高：貝特類（利必菲 0.25mg Qd）

(三)規範使用激素和給葯途徑

對激素使用不規範引起的RNS患者，要調整不合理激素治療方案和給葯途徑，按照正規方案治療。

① 起始量足：（成人1mg/Kg/d，兒童為1.5到2.0mg/Kg/d）ⅹ8-12周

② 減量緩慢：足量治療2-3周後減原藥量10%

③ 長期維持：小劑量（0.5mg/Kg/d）6-8個月，維持量（0.2mg/Kg/d）10-12個月。

④ 嚴重水腫者靜脈給葯。

⑤ 肝功能異常者用甲基強的松龍口服。

⑥ 盡量避免使用細胞色酶p450激動劑的藥物，如卡馬西平、利福平等。

（四）細胞毒劑和免疫抑製劑

對激素不能耐受及使用足量激素8-12周出現激素抵抗、部分效應、反覆發作可根據情況加用下列細胞毒劑和免疫抑製劑。

1. 環磷醯胺（CTX）是國內外最常用的細胞毒類藥物。在體內被肝微粒細胞羥化，產生有烷化作用的代謝產物，有較強的免疫抑制作用。多用於激素抵抗和常複發性RNS。用法①2 mg/Kg/d，分2次服用。②200mg隔日靜脈注射。③8-12mg/Kg/次，每月2次。總量150 mg/Kg/d。副作用：骨髓抑制、中毒性肝損害、性腺抑制（尤其男性）、脫髮、胃腸道反應及出血性膀胱炎。

注意：①外周血白細胞低於4000和肝功能異常緩用。②不能超過總量，1年使用一次。③靜脈用藥只能上午用，不能晚上用。

2. 環孢素A（CsA）選擇性抑制輔助性T細胞和T細胞毒應細胞，作為二線藥用於激素和細胞毒無效的RNS。2-5mg/Kg/d，分2次空腹口服。副作用：肝腎毒性、高血壓、高尿酸血症、多毛及牙齦增生。

注意：①起始量不要太大，2-3 mg/Kg/d起量，效果不明顯可加量，但不超過5 mg/Kg/d。②6-9個月才判斷有無效果。③谷值MCD80-120ng/ML，FSGS125-175 ng/ml。峰值：400-600ng/ml。

3. FK506

神經鈣蛋白抑製劑，與CsA是同類藥物，不同的是還能抑制IL-10的表達，FK506的作用較CsA強100倍，多用於腎移植，沒有用於RNS循證醫學證據。建議用量：0.08-0.12 mg/Kg/d，分2次空腹用。

副作用：面部粗糙、皮膚粗糙、多毛症、高脂血症、糖耐量受損、神經毒性、感染、惡性腫瘤、血栓、高尿酸等。

注意：①說明書上還有沒有適應症。②用量還在探索，黎磊石院士2-3mg/d。

諾華推薦0.08-0.12mg/Kg/d。③谷值3-5ng/ml。

4. 驍悉（MMF）：

在體內代謝物為霉酚酸後者為次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑製劑，抑制鳥嘌呤核苷酸代謝的經典合成途徑。故抑制Tβ細胞增殖及抗體形成達到治療目的。作為二線藥用於RNS伴有肝功能異常、糖尿病、股骨頭無菌性壞死不能耐用激素者和激素+CTX無效的患者。

副作用較小，已有導致嚴重貧血和伴腎功能損傷者出現嚴重感染的報道、帶狀皰疹。

用法：1.5-2.0g/d，分2次口服。

注意：①3-6個月判斷有無效果，維持1.5-1年。

② 谷值1-3g/L，腎移植MPA-AUC（30-60mg.h）/L。