多囊卵巢綜合征的輔助生育治療

【摘要】　多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)作為育齡期婦女最常見的內分泌和代謝紊亂性疾病，是引起無排卵性不育的主要原因。對於有生育要求的患者，經氯米芬及尿促性腺激素促排卵治療仍未妊娠者，或合併輸卵管性因素和/或男性因素不孕不育者，體外授精－胚胎移植技術是非常有效的治療方法。應該注意的是患者的內分泌及代謝狀態，臨床上應根據具體情況，給予適當的預處理和準備，再進入常規的IVF-ET 治療程序。

【關鍵詞】　多囊卵巢綜合征；輔助生殖技術

1多囊卵巢綜合征簡介

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是生育年齡婦女常見的內分泌疾病，不僅可以導致患者糖、脂代謝異常，使患糖尿病、心血管疾病的風險增加，而且對育齡期女性的生殖功能也存在很大的影響，可以導致不育、流產、妊娠結局不良、胎兒情況不佳等。

2多囊卵巢綜合征不育的原因

PCOS 導致生育障礙的直接原因就是排卵障礙，由於PCOS 的病因尚不明確，從病理生理學角度分析，肥胖（尤其是中心性肥胖）、高雄激素血症和胰島素抵抗是三個互為因果、相互促進的因素，這三個因素都可以引起排卵障礙，導致不育［1］。

2.1超重和肥胖的影響

瘦的PCOS 患者也可存在胰島素抵抗，而肥胖患者較正常體重及瘦者更為嚴重，也就是體重過高會增加PCOS 作用，表現為高胰島素血症及高雄激素血症，PCOS 患者中超重和肥胖比例約為50% ～70%［2］。儘管一定的脂肪含量是女性生殖系統功能發育的前提，但流行病學資料顯示肥胖對生育能力影響很大。尤其是在體質量指數高且為中心性肥胖時明顯。過多的脂肪以及脂肪的分布都和生育能力的喪失有關，肥胖損害排卵和生育的機理還不清楚，目前普遍認為：肥胖本身不降低生育能力，肥胖導致的激素紊亂可以引起生化指標異常及卵巢功能失調［3］，造成不排卵而致不育［4］。超重和肥胖明顯影響到體外授精－胚胎移植（IVF-ET）的治療結局，超重和肥胖的婦女更易發生卵母細胞功能下降。幾項研究結果顯示經過數個IVF-ET 治療周期後，累積妊娠率隨著BMI的增加而降低［5-7］。

2.2高雄激素血症的影響

高雄激素血症使竇卵泡發育停止、黃體生成素（LH）峰早現、LH 水平升高、顆粒細胞分化停止，從而導致卵泡成熟障礙而不排卵，繼而不育。

2.3高胰島素血症和胰島素抵抗的影響

胰島素可與卵巢表面的胰島素樣生長因子受體結合，使卵泡膜細胞合成過多的雄激素，胰島素抵抗還可以促進卵巢LH 刺激的雄激素合成，使卵泡成熟受阻，不能排卵，從而影響生育。

3多囊卵巢綜合征孕前代謝狀況的調整

3.1減重

在超重婦女中進行誘導排卵或卵巢刺激也不容易，因為這些患者通常對相似的藥物沒有反應，而且流產率也高。Zaadstra等［8］ 發現生育年齡婦女腰臀比（WHR） 每增加0.1 其妊娠率下降30%。肥胖婦女與正常體重的婦女相比，在自然周期和不育治療周期中的妊娠率均低，誘導排卵率和IVF成功率亦低。Zaadstra等［8］報道WHR ＜0.8 的患者人工授精的妊娠率明顯高於WHR ＞0.8 的患者。

有研究表明患者體重下降7% ～15%，即可改變胰島素抵抗，並使糖耐量受損好轉，部分患者可恢復自發月經，甚至排卵受孕，故減肥是治療的首選。北京協和醫院從2003 年6 月至2005 年6 月對婦科內分泌門診就診的生育年齡肥胖婦女66 例（BMI≥25 kg/m2 ，包括單純肥胖者和PCOS 患者，其中57 例為PCOS 患者）進行3 個月減重治療（包括飲食療法、運動療法及生活方式調整的綜合療法），結果體重減輕≤5%的患者12%恢復排卵；體重減輕＞5%且＜10%的患者19%恢復排卵；體重減輕≥10%的患者50%恢復排卵［9］。50%以上的PCOS患者為肥胖型，對於這類患者的一線治療是減輕體重，大量研究結果顯示對患者進行生活方式調整、飲食控制結合鍛煉可以明顯改善促排卵效果。一般情況下，BMI 應控制在25 以下［10］。

3.2降低雄激素治療

有高雄激素血症的PCOS 患者達因－35 治療是首選，達因－35 可以明顯降低PCOS 的高雄激素血症，提高促排卵效果。

3.3胰島素抵抗治療

約50% ～70%的PCOS 患者合併胰島素抵抗，治療胰島素抵抗成為PCOS 治療的重要組成部分之一，其中二甲雙胍應用最廣泛。其作用可能是通過增加胰島素敏感性和糖的利用減少餐後胰島素分泌來實現，改善糖代謝和脂代謝。每日劑量為1 500～1 700 mg，2 ～6個月［11］ 。使用8 周內能逆轉幾乎所有的胰島素引起的臨床生化變化，降低LH 濃度，升高卵泡刺激素（FSH）濃度，並且在一些患者中引起排卵和妊娠。如果治療3個月沒有反應，則建議更換治療方案。曲格列酮為噻唑烷二酮類降糖葯的代表藥物，可直接增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性，降低代償性高胰島素血症。每日劑量200 ～400 mg，3個月。

4多囊卵巢綜合征進入輔助生育治療的條件

由於PCOS 患者生育障礙的主要原因是排卵障礙，所以PCOS 不應首選輔助生育治療，而應首先採用簡單的促排卵治療，這樣已經可以解決相當部分的PCOS 不育患者。目前認為PCOS 不孕患者經過系統藥物促排卵治療6個周期後半年仍未妊娠者，可接受IVF-ET 治療，而對於合併輸卵管因素及男性因素者，也推薦IVF-ET。

4.1基本促排卵治療失敗 或有排卵仍未孕約75% ～80%PCOS 患者克羅米芬（CC）治療後發生排卵，6個治療周期的累積妊娠率為50% ～60%，治療周期應控制在6個排卵周期，最多不超過12個周期。如未妊娠，建議患者選擇二線治療，FSH 促排卵。如果一線和二線治療均未妊娠，其選擇IVF-ET 指征明確。

4.2輸卵管因素和男方因素

如果PCOS 患者同時存在輸卵管問題，或者男方精液異常導致不孕，需要輔助生殖治療。

5多囊卵巢綜合征的輔助生育治療

PCOS 在輔助生育中屬於高反應型，其對於促排卵措施的反應是具有不確定的閾值，也就是卵泡不生長或生長緩慢的促性腺激素（Gn）劑量與過多卵泡生長的劑量之間相差很小，需要耐心摸索。而對於IVF-ET 來說，過多且大小不一、發育不同步的卵泡是需要解決的主要問題。因此，進入輔助生育周期的首要步驟即為抑制卵巢的多卵泡狀態以及讓這些卵泡同步發育。在臨床實踐中，最常用於抑制卵泡發育和控制同步的藥物即為垂體促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）和復方口服避孕藥（OCS）。

5.1多囊卵巢綜合征輔助生育促排卵的方法

5.1.1雙重抑制方案是PCOS 患者進行IVF的最常用方案。PCOS 患者於前一個自發月經或孕激素撤退性出血第2 ～3 天開始口服避孕藥。促排卵周期月經來潮前7 天左右開始注射短效GnRH-a（每支0.1 mg，通常每天應用1/3 量至全量）至絨毛膜促性腺激素（HCG）日之前1 天，或單次注射長效GnRH-a（每支0.375mg，通常每天應用1/3 量至全量）。由於這種降調節作用使垂體LH 和FSH 分泌顯著減少，使內源性LH 峰早發的概率降低，避免了對卵子質量的影響。垂體降調節達到標準後，根據患者的情況決定啟動Gn 劑量，一般每日一次，注射FSH 150 IU，通常在月經周期第8 天開始進行BＢ 超或激素測定，並依此調整促排卵藥物的使用劑量［12］。B超檢測發現3 個卵泡直徑≥17 mm ，於當天注射HCG 5 000 ～10 000 U促使卵子成熟，HCG 注射後36 h取卵。

5.1.2拮抗劑方案目前臨床上應用GnRH-anti 製劑連續給葯皮下注射方案：在月經的第3 ～5天開始使用Gn 150 IU/d，於周期第7 天或第8 天或主導卵泡直徑達到14 mm 後，開始每天使用一次拮抗劑，一般認為最小有效劑量是Centroreli*0.25mg/d，直至HCG 日［9］。在接受IVF 治療的PCOS 患者中，接受拮抗劑方案的患者比接受激動劑方案的患者卵巢過度刺激綜合征（OHSS）發生率更低，對促性腺激素需要量更少，進行促排卵的時間也更短［13 －14］。但對於拮抗劑和激動劑兩種方案哪一種對臨床妊娠率更有利還存在爭議，因此在臨床應用中還應進一步探索拮抗劑方案的利弊。

5.1.3超長方案月經來潮1～2 d 開始用長效GnRH-a，28 d 後視患者情況酌情加用第2 支GnRH-a，由於垂體完全降調節，建議檢測血FSH，LH，雌二醇（E2）水平，估計卵巢受抑制情況已經開始恢復時再擇期開始用Gn。監測過程同前。

6卵巢過度刺激綜合征

輔助生殖技術併發症的發生直接影響到輔助生殖技術的成功率和安全性，OHSS 是輔助生育最常見也是最嚴重的併發症，由於PCOS 具有多卵泡發育的天然特徵，因此更應該注意預防OHSS 的發生。

6.1卵巢過度刺激綜合征的一級預防

正確辨認高危人群是預防的關鍵，年齡＜35 歲，體質瘦弱的PCOS 患者。應重視超排卵（COH）前改善PCOS 患者高雄激素血症和胰島素抵抗狀態。有OHSS 高危因素的患者應該使用盡量少的促性腺激素。可以採取一般的預防措施，包括生活方式的改變（飲食及運動），口服藥物促排卵，給予脈衝式的GnRH，進行腹腔鏡的卵巢手術。尤其對於年輕女性進行第一次激素補充治療（ART）周期、患有PCOS及曾經發生過OHSS 的女性等要更為重視。

6.2卵巢過度刺激綜合征的二級預防

6.2.1不用或減少HCG 劑量誘發排卵促排卵過程中不用HCG 可減少早髮型OHSS，不用HCG 並且不同房/授精可減少早髮型和晚髮型的OHSS。

6.2.2Coasting（「軟著陸」）當具有OHSS 高危因素的患者血清E2 較快升高到一定水平（＞3 000 pg/ml） 、卵巢刺激過程中的卵泡數較多（一側卵巢內卵泡數＞20） 時，可以進行Gn 的減量或停葯，使用GnＲＨ 激動劑［15］。Coasting的標準基於生長卵泡數、血清E2 值與OHSS 風險的相關性，E2 值決定是否需要進行Coasting而超聲檢查決定何時進行coasting。多數作者將E2 閾值選擇在2 500 ～3 000 pg/ml，當E2 ＞3 000 pg/ml 時還繼續使用Gn是不合適的。使用重組FSH 時，E2 值會相對低一些，該標準不適用。當Ｂ 超檢查顯示一側卵巢內卵泡數＞20 時，E2 值高有預測意義。Coasting 的時機不宜太早，否則可能引起卵泡發育的完全停止。當＞30%的卵泡發育至15 mm 直徑時，Coasting 將引起卵泡發育的突然停止，E2 水平迅速下降。Coasting 開始，多數卵泡直徑＞15 mm 時，將會有更多的卵泡呈囊性增大，從而降低卵泡質量。因此通常在約50%的卵泡直徑達到15 mm 時進行Coasting。

6.2.3全胚冷凍可將胚胎冷凍保存不進行移植。這樣雖不能減少OHSS 發生，但可以減輕病情及其他併發症。

6.2.4 取卵時儘可能吸取所有卵泡（包括小卵泡），可減少卵泡在LH 峰後繼續生長及E2 繼續分泌增加的可能，從而減少OHSS 的發生。

6.2.5白蛋白和免疫球蛋白預防性治療在HCG 注射後36 h 靜脈滴注白蛋白或免疫球蛋白以預防OHSS 發生。其具體的機制尚不清楚，可能有利於保持膠體滲透壓，降低遊離E2 及一些有害因子水平，是目前常用的預防方法。

綜上所述，儘管目前對於PCOS 已有一定的研究，由於PCOS 患者病因複雜，個體間差異大的特點，臨床醫生需根據患者臨床癥狀、輔助檢查、卵巢儲備及各種藥物的特點和患者對藥物的反應性等綜合考慮，對於難治性PCOS 不孕患者，毋庸置疑IVF-ET 是解決生育的有效辦法，但需要注意行促排卵治療前應對其體重以及內分泌和代謝情況加以糾正，以達到最佳個體化治療方案，同時避免多胎妊娠和OHSS 等併發症的出現。

參考文獻暫略

聲明：本文整理是出於提供更多信息以參考使用或學習、交流之目的，不用於商業用途。整理無意侵犯版權，如整理文章涉及您的權益等問題，請作者速來告知，我們將儘快做刪除處理。

推薦閱讀：