【病例】抽絲剝繭：從「不尋常」中辨識特殊類型糖尿病
病歷摘要
病史簡介
患者女性，27歲。多尿、多食、體重增加3月伴面部、軀幹部痤瘡1月。患者3月前在無明顯誘因下食慾亢進和體重增加，同時伴有尿量和排尿次數增加，夜間小便6~8次，色清，每日尿量約4000ml。1月前開始逐漸出現面部、軀幹部泛發皮疹，予以外用藥治療，無明顯好轉。患者於外院門診查血糖13mmol/L，血壓155/100mmHg。給予二甲雙胍500mg tid、瑞格列奈2mg tid和氨氯地平5mg qd治療。血糖降至11mmol/L，血壓降至150/95mmHg。治療過程中逐漸出現下肢輕度浮腫和乏力，外院考慮氨氯地平引起浮腫，後乏力加重來我院就診。門診查血鉀3.2mmol/L，血皮質醇48.36μg/dl，腎上腺增強CT提示左側腎上腺增生可能，予收入院。
患者已婚已育。平素身體健康，兩年前孕期查糖耐量試驗正常。既往無傳染病、外傷、高血壓、糖尿病史。無家族遺傳病史。
體格檢查
身高165cm，體重82kg。體質指數(BMI)30.1kg/m2。發育正常，營養良好，滿月臉，體型肥胖，腹隆起，前胸後背皮下脂肪堆積，腰圍102cm，臀圍105cm。神志清楚，步入病房，自主體位，查體合作，對答切題。面部、軀幹部泛發密集丘皰疹，色紅。全身皮膚黏膜無黃染、無色素沉著及色素減退，腹部和臀部有妊娠紋，全身無紫紋，無出血點，體毛無明顯增多、增粗。淺表淋巴結未及腫大。頭顱無畸形，五官端正，雙側瞳孔等大等圓，對光反射正常，伸舌居中。頸軟，甲狀腺無明顯腫大，未聞及甲狀腺血管雜音。胸廓對稱，雙側呼吸運動正常，雙肺聽診呼吸音清，未及乾濕??音。心律齊，心率89次/分，無雜音及額外心音。腹軟，無包塊，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腎區叩擊痛(-)，季肋點及上中輸尿管壓痛點無壓痛。四肢粗壯，活動自如，肌力5級，肌張力正常，右下肢稍浮腫。腱反射對稱、活躍，雙側感覺對稱、靈敏，巴氏征(-)。
入院後的檢查
1.空腹血糖9.5mmol/L，餐後2小時血糖11mmol/L。空腹和餐後胰島素及C肽水平略高。胰島素自身抗體(IAA)、胰島細胞抗體(ICA)和谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)均陰性。
2.血脂檢查：膽固醇6.06mmol/L，甘油三酯2.13mmol/L。
3.肝腎功能檢查：除血尿酸水平略高外基本正常。
4.血尿同步電解質：血鉀3.1~3.4mmol/L，尿鉀40~50mmol/d。
5.血促腎上腺皮質激素(ACTH)和皮質醇的晝夜曲線：血ACTH和血皮質醇水平明顯升高，晝夜節律尚存(圖1、圖2)。
6.午夜1mg法小劑量地塞米松抑制試驗：午夜24:00口服地塞米松片1mg，次晨8:00血皮質醇41.62μg/dl。
7.甲狀腺功能正常。
8.性腺軸激素：雌二醇(E2)56.0pmol/L，促黃體激素(LH)2.84mIU/ml，促卵泡激素(FSH)2.24mIU/ml，催乳素(PRL)11.65ng/ml，睾酮(T)3.64nmol/L。
9.動態心電圖：平均心率76次/分，室上性早搏30個。
10.初步影像學檢查 胸部X線片：兩肺紋理增多;骨密度：在同齡人範圍內;超聲心動圖：未見明顯異常;腹部B超：膽囊結石，肝、胰、脾、雙腎、子宮未見明顯異常;甲狀腺未見明顯佔位病變;雙下肢動脈未見明顯異常;鞍區磁共振成像(MRI)增強：未見明顯垂體腫瘤徵象(圖3);腎上腺CT掃描：左側腎上腺增生可能。
11.正電子發射計算機斷層掃描(PET)/CT：垂體氟脫氧葡萄糖(FDG)代謝輕度增高;雙側腎上腺飽滿，未見FDG代謝異常增高;甲狀腺兩葉密度欠均勻，未見FDG代謝異常增高，考慮良性結節;右上肺小結節未見FDG代謝異常增高，考慮良性結節;膽囊炎;輕度胃炎;輕度結直腸炎;右側卵巢囊腫。
12.岩下靜脈竇取血(IPSS)：外周血ACTH120pg/ml，左側岩下竇ACTH365pg/ml，右側岩下竇ACTH108pg/ml。
診斷
庫欣病。
治療
手術探查發現垂體瘤病灶並予以切除。
診治體會
肥胖糖尿病（DM）患者未必都是2型糖尿病患者患者有多次空腹血糖水平≥7mmol/L及餐後2小時或其他隨機時間血糖水平≥11.1mmol/L的證據，所以糖尿病的診斷是可以成立的。患者BMI>30mmol/L，達到肥胖標準。對於一位肥胖、伴有高血壓和高血脂、沒有發生酮症、口服降糖藥效果不是很理想但也可以有限控制血糖的患者，考慮2型糖尿病是很多醫師的第一反應。2型糖尿病是糖尿病患者、特別是肥胖糖尿病患者的最常見分型。但是，患者年僅27歲，2年前糖耐量試驗尚且正常，如果是2型糖尿病，病程往往處於較早期，沒有腎臟等臟器的併發症，臨床表現常常相對簡單。如果仔細追究，我們還是可以看到患者同時伴發的高雄激素血症體征(如痤瘡)、水鈉瀦留的表現(如高血壓和浮腫)、經腎失鉀的表現(如乏力和低血鉀時尿鉀排量增加)。這些蛛絲馬跡提示我們反覆考慮是否存在特殊類型糖尿病的可能。
重視糖尿病患者同時伴發的低鉀血症伴發的低鉀血症、、高血壓高血壓、、痤瘡痤瘡、、骨質疏鬆等看似可以輕鬆解釋和處理的癥狀輕鬆解釋和處理的癥狀，，及時行庫欣綜合征的篩查和定性定位診斷對於已經診斷的2型糖尿病患者，如果伴有難治性高血壓、低血鉀、與年齡不相稱的低骨量或骨質疏鬆，我們需要進行庫欣綜合征篩查。對於服用多種降糖葯血糖仍難以控制的患者，也要警惕是否為庫欣綜合征或其他特殊類型糖尿病。庫欣綜合征的篩查方法包括血皮質醇晝夜曲線、24小時尿遊離皮質醇、唾液皮質醇、小劑量地塞米松抑制試驗。通過這些檢查可以給出是否有庫欣綜合征的定性診斷。至於定位診斷，需要結合ACTH水平和影像學檢查結果。正常生理條件下，ACTH受皮質醇的負反饋調節。在皮質醇水平升高的情況下，ACTH正常或升高者考慮ACTH依賴性庫欣綜合征，而ACTH明顯抑制者考慮ACTH非依賴性庫欣綜合征。
腎上腺CT提示左側腎上腺增生不能確定病灶在左側腎上腺左側腎上腺，，垂體MRI的可疑或陰性結果不能排除庫欣病的可能本例患者雖然腎上腺CT提示左側腎上腺增生，但是結合其ACTH水平明顯升高，且腎上腺部位並未看到腺瘤而是以增生為主要表現，所以應當考慮為ACTH依賴性庫欣綜合征。庫欣病是ACTH依賴性庫欣綜合征最常見的病因，異位ACTH綜合征則相對較少。庫欣病是指由於ACTH瘤等引起的垂體ACTH異常自主分泌導致的庫欣綜合征。由於ACTH瘤常常是較小的微腺瘤，在鞍區MRI掃描圖像中可能呈陰性或可疑陽性的結果。IPSS是鑒別垂體來源還是異位來源ACTH的檢查，通過插管到岩下靜脈竇並計算中樞與外周血ACTH的比值是否>2，可以較準確地提示病變位置。如提示垂體來源，雖然影像學結果不明確，仍可手術探查切除腫瘤。
庫欣病手術後仍須關注糖尿病慢性併發症及合併症的處理庫欣病患者在垂體病灶切除後當天就會出現皮質醇水平下降。隨著皮質醇水平下降，血糖水平也下降，同時也可能解決了高血壓的問題。但是既往高血糖、高血壓導致的動脈粥樣硬化等後果不會同時消除，在很長一段時間內患者心腦血管事件發生率可能仍高於普通人群，醫師須重視和正確處理。
總之，糖尿病準確地來說不是一個病，而是病因不同且病理生理機制複雜、但都以高血糖症為突出表現的一組病。特殊類型糖尿病的識別和針對性治療尤其應當得到重視。
專家觀點
抽絲剝繭，從「不尋常」中辨識特殊類型糖尿病（DM）
中國醫學科學院北京協和醫院內分泌科於淼
糖尿病是以因胰島素分泌和(或)胰島素作用缺陷導致的高血糖為特徵的一組代謝性疾病，基於對發病機制的認識，目前將其分為4大類：1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病。其他特殊類型糖尿病又分為8個小類：胰島細胞功能的遺傳缺陷、胰島素作用的遺傳缺陷、胰腺外分泌疾病、內分泌疾病、藥物或化學物誘導、感染、罕見的免疫介導的糖尿病以及其他與糖尿病相關的遺傳綜合征。其他特殊類型糖尿病病因比較明確，準確辨識這類疾病才能提供有效治療。
此類疾病在臨床上往往有不同於典型1型糖尿病和2型糖尿病的「不尋常」之處。臨床醫生需要從多個角度抽絲剝繭進行鑒別，如患者起病年齡、遺傳方式、癥狀、體征、合併症、實驗室檢查以及治療反應等，舉例如下。
1.出生後6個月內起病者應高度懷疑新生兒糖尿病。
2.三代及以上常染色體顯性遺傳模式提示成年起病型青少年糖尿病(MODY)。
3.向心性肥胖、多血質貌、易發痤瘡及瘀斑、皮膚紫紋、顯著乏力及女性月經紊亂等提示庫欣綜合征;手足變大、面貌粗陋、打鼾及聲音低沉等提示肢端肥大症;心慌、手抖、出汗及便次增多等提示甲狀腺功能亢進症;頭痛、心悸、大汗伴血壓升高等提示嗜鉻細胞瘤;舌炎、口角炎及皮膚遊走性紅斑等提示胰高血糖素瘤;部分或全身脂肪萎縮提示脂肪萎縮性糖尿病;個矮、肥胖、肌張力低及性幼稚等提示Prader-Willi綜合征。
4.合併低血鉀、骨質疏鬆及泌尿繫結石等提示庫欣綜合征;合併尿崩症、視神經萎縮以及神經性耳聾等提示Wolfram綜合征;合併肝大、心肌損害以及低促性腺激素性性腺功能減退等提示血色病。
5.激素測定以及內分泌功能試驗顯示糖皮質激素、生長激素、胰高血糖素、腎上腺素以及甲狀腺激素等胰島素拮抗激素水平升高，提示相應內分泌疾病;鐵蛋白水平顯著升高提示血色病;染色體異常伴高促性腺激素性性腺功能減退提示Turner綜合征。
6.超大劑量胰島素仍不能良好控制血糖伴顯著黑棘皮症提示胰島素受體抗體產生、胰島素受體基因突變或受體後信號傳導通路異常，小劑量磺脲類即可良好控制血糖甚至出現低血糖提示HNF1A-MODY或HNF4A-MODY。
本例患者青年起病，無糖尿病家族史，明確糖尿病病程不足2年但次極量二甲雙胍聯合胰島素促泌劑仍不能良好控制血糖;易發痤瘡、乏力、夜尿增多，向心性肥胖、下肢浮腫;合併高血壓、高脂血症、低血鉀、骨質疏鬆，實驗室檢查提示腎性失鉀;激素測定及功能試驗支持促腎上腺皮質激素(ACTH)依賴性庫欣綜合征。本例患者存在很多不能用典型2型糖尿病解釋的「不尋常」之處，提示我們逐層深入以明確診斷，進而針對病因給予有效治療。
因此，在臨床工作中我們應加深對其他特殊類型糖尿病的認識，提高警惕，善於從「不尋常」處入手，對臨床特點以及實驗室檢查進行綜合分析，必要時應用影像學和分子遺傳學技術協助診斷和分型，儘可能做到不漏診、不誤治。
臨床工作切忌管窺蠡測
河北省人民醫院老年病科郭藝芳
糖尿病和高血壓均為臨床上的常見疾病，但血糖和血壓升高又常可作為多種不同疾病的臨床表現。若遇到血糖高就用降糖葯、遇到血壓高就用降壓藥，而忽略患者同時存在的其他癥狀和體征，有可能犯盲人摸象的錯誤。
不久前筆者曾接診1例患者，該患者3年前因發現頑固性高血壓由心內科醫生予以3種降壓藥治療，隨後不久又因低血鉀由腎內科醫生予以鉀劑治療。服用多種藥物治療3年後才被確診為原發性醛固酮增多症，經相應處理現已徹底治癒。實際上，倘若將「高血壓伴低血鉀的可能診斷」作為一道考題，多數學習過《內科學》的醫學生都會給出正確答案。很多誤診或漏診病例並不複雜，只要我們全面細緻地了解患者的各種癥狀、體征和(或)輔助檢查結果，即可顯著提高正確診斷率。
本期「專家會診室」欄目所提供的病例恰恰說明了同樣的問題。雖然經過作者縝密的思考和診查後得以明確診斷，但在該患者接受治療的前期階段卻存在一些顯而易見的瑕疵。從該病例特點來看，患者就診時除表現為血糖、血壓升高外，還同時具有尿量增多、低血鉀、明顯肥胖與皮疹等臨床表現，加之年僅27歲，首先應考慮繼發性高血壓和高血糖的可能，不應簡單地予以降壓藥和降糖葯治療。這一病例並不複雜，只要接診醫生牢記我們所面對的是患者、而非某些異常的指標或參數，注意全面了解、綜合考慮患者的各方面情況並輔以必要的輔助檢查，完全可能在其就醫初期作出正確診斷。
在日常工作中，遇到經常規治療後效果欠佳的患者，應進一步分析其原因，而不是僅僅著眼於調整治療藥物，這是本病例給予我們的另一個啟示。該患者血糖和血壓升高的程度均不嚴重，但經過初步治療後血糖和血壓降低的幅度卻不如預期。這一現象往往也提示繼發性高血糖和高血壓的可能。若不針對病因進行治療，其各項異常指標則難以得到滿意控制。
目前大中型醫院的學科劃分越來越細化，這無疑有助於提高各類疾病的診療水平。但這一模式也可能使得專科醫生的臨床思維局限化，只關注本專業的臨床徵象而忽略其他專業的病情表現。因此，今後大中型醫院應進一步加強年輕醫生的全科培訓以及不同專業科室間的協作。堅持定期的大內科(或大外科等專業)查房，針對同一病例由多科室醫生共同討論分析，有助於培養臨床醫生的整體醫學思維，避免一葉障目不見泰山現象的發生。[9031602]
應重視特殊類型糖尿病的篩查
復旦大學附屬金山醫院內分泌科張進安姜文娟
目前，從病因上糖尿病可分為4大類：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病。特殊類型糖尿病主要包括內分泌疾病、胰腺外分泌疾病、藥物或化學因素介導的糖尿病。
引起血糖升高的內分泌疾病包括庫欣綜合征、分泌生長激素的垂體瘤、胰高血糖素瘤等，以前兩者多見。這些疾病分別有各自的特徵性表現，例如庫欣綜合征常表現為滿月臉、向心性肥胖、痤瘡、紫紋、高血壓、低血鉀等。該例患者為青年女性，糖尿病診斷明確而常規口服降糖葯療效欠佳，且表現為滿月臉、前胸後背及腹部皮下脂肪堆積、合併高血壓和低血鉀，應想到庫欣綜合征的可能。
庫欣綜合征的診斷分兩步(表)。首先要通過定性診斷確定庫欣綜合征的有無。由於能反映皮質醇分泌的整體水平，24小時尿遊離皮質醇(UFC)測定是篩查庫欣綜合征最好的方法。在兩次以上的測定中如果UFC水平超過正常值上限的2~3倍，則提供了最直接和可靠的依據。午夜小劑量(1mg)地塞米松抑制試驗簡便易行，以服藥後次晨8時血漿皮質醇能否降至140nmol/L(5μg/dl)為標準。該試驗在庫欣綜合征患者中假陰性率為8%，在酗酒、肥胖、精神性疾病患者等假性庫欣綜合征中假陽性率為30%。標準兩天法小劑量地塞米松抑制試驗測定最後一次服藥後2小時內的血皮質醇水平，以<1.4μg/dl或2.2μg/dl為標準，可區別假性庫欣綜合征。午夜通過留置導管采血，當皮質醇水平>7.5μg/dl或唾液皮質醇>1.3ng/ml時診斷庫欣綜合征的特異性均接近100%。該患者口服1mg地塞米松後次晨血皮質醇為41.62μg/dl，凌晨0點血皮質醇為50μg/dl，庫欣綜合征診斷成立。
下一步是病因或定位診斷。庫欣綜合征可分為ACTH依賴性(佔80%)和ACTH非依賴性兩大類，垂體瘤過多分泌ACTH即庫欣病佔ACTH依賴性庫欣綜合征的90%，其餘為小細胞肺癌等引起的異位ACTH綜合征。血ACTH>15pg/ml為ACTH依賴性庫欣綜合征的判斷標準。該患者4次ACTH值在100~200pg/ml，高度提示ACTH依賴性。鑒別庫欣病與異位ACTH分泌的最好方法是岩下靜脈竇采血(IPSS)，庫欣病患者垂體瘤一側的中樞與外周靜脈ACTH濃度之比>2。該患者左側岩下竇與外周血ACTH之比>3，肯定庫欣病診斷。必須指出的是，僅有不到50%的庫欣病患者在影像學檢查時可發現垂體瘤。該患者血睾酮水平升高也支持庫欣病而非腎上腺瘤的診斷，因為腎上腺雄激素的合成也為ACTH依賴性，直接測定腎上腺分泌的硫酸脫氫表雄酮更有診斷意義。
本期討論專家(按姓氏拼音首字母排序)：河北省人民醫院老年病科郭藝芳，中國醫學科學院北京協和醫院內分泌科於淼，復旦大學附屬金山醫院內分泌科張進安 姜文娟。
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