三陰乳腺癌管理策略新進展（上）|分子診斷與局部/早期三陰乳腺癌治療

根據該分組情況，有些Luminal的腫瘤可能對激素剝奪治療也有效；有些Luminal腫瘤可能由HER-2基因驅動，化療敏感度和免疫微環境情況較好。

基底型又分為Claudin-low型和間質型。間質型和基底樣型的範圍又被進一步定義為特殊的免疫環境特徵和同源重組缺陷，即所謂的「BRCAness」。

這些分型的臨床價值尚待前瞻性研究確認，並且新葯療效與這些亞型的相關性進行研究。例如，一個推斷性的試驗表明，一種作用於同源重組通路僅在具BRCAness的TNBC患者中有效；相似的是，PD-1/PD-L1抑製劑在全部整個免疫組化確定的TNBC中效果較差，但是有可能在一些特定亞組中有效。

進一步對TNBC的預測Biomarkers進行探索十分重要。

局部TNBC

根據大型、成熟的前瞻性隨機臨床研究結果，早期乳腺癌患者接受根治術或保乳術+放療的總生存期（OS）相似。

最近跟西方國家資料庫的報道顯示，保乳術反倒改善了生存曲線。這可能是由於分子亞型的不同帶來的偏倚。

另一項在TNBC中的單獨研究表明，乳腺根治術後不放療與保乳術+全乳放療相比，後者的局部控制更佳，該研究尚需前瞻性試驗進一步確認。

另外，有已知病理性突變（例如BRCA1/PALB2胚系突變）的TNBC患者，可能從根治術中獲益更多。

這兩個剛好相反的結果表明，TNBC患者術式選擇前也應先行基因突變檢測，與患者溝通十分重要。

早期TNBC的系統治療

輔助治療

對於大多數不參加臨床試驗的患者來說，標準輔助治療策略為蒽環類+烷化劑+紫杉類。或序貫、或同步，有多種聯合策略選擇，相信大家已很熟悉。

這些化療方案的相關研究大多數在上個世紀開展，比起腫瘤生物學行為，更強調腫瘤分期，所以現在未得到TNBC相關的良好數據。回顧性分析研究免疫組化定義的TNBC中化療療效的數據樣本量也都很小，化療方案也很複雜，並未形成有意義的數據。最近收集大型臨床研究數據也未見TNBC患者的主要研究終點有太多不同。

但是預先計劃的臨床研究確認了一些TNBC亞組中的特殊獲益。例如劑量密集型的蒽環-烷化劑方案序貫相比於傳統3周方案改善了TNBC患者的生存結局。TNBC中低劑量周療紫杉醇也比紫杉醇3周方案效果更好。

對於腫瘤負荷較小（T1a/bN0）的患者來說，TNBC亞組的數據有限。這些患者需考慮是否化療，化療時也需考慮是否降級（例如可以給予多西他賽+環磷醯胺，去掉蒽環類）。但是證據表明TNBC中的基底型（佔80%）患者，去蒽環後獲益下降明顯，需謹慎。

新輔助治療

新輔助治療在TNBC中最常見，主要目的是手術降期。另外一個好處是可以進行預後評估。達pCR/接近pCR的患者複發率很小，反之複發進展風險上升。

但是，這條預後信息沒什麼用，因為不知道對如何對新輔助治療效果較差的TNBC進行干預。直到最近，CREATE-X Ⅲ期研究公布。結果表明HER-2陰性、任何ER狀態的患者新輔助治療及手術後未達pCR的患者，接受6月卡培他濱治療耐受性良好，DFS和OS分別改善30%和40%。由於結果尚未完全公布，不知道TNBC單一亞組狀況如何。

既往研究中，將卡培他濱聯合標準方案的輔助治療較標準方案相比，未能改善乳腺癌患者的OS。但是TNBC亞組中卻見到了獲益趨勢。

目前，卡培他濱還未達到納入指南的證據級別，但是鑒於方案的良好耐受性，可以在未達pCR的TNBC患者中嘗試。

鉑類為基礎的治療方案也有一些研究。鉑類主要引起DNA損傷，DNA修復機制缺陷的腫瘤較為敏感。儘管小部分TNBC患者有胚系突變（如BRCA1，BRCA2，PALB2，ATM），可以對斷裂的DNA雙鏈進行同源重組，大部分TNBC患者都無此功能。

我們把同源重組的確實叫做「BRCAness」。此時，像HRD評分之類的Biomarkers可能在TNBC中起到一定作用。

另外，有一些研究評估了紫杉醇聯合或不聯合卡鉑在新輔助化療中應用。結果表明在TNBC亞組中獲益更為明顯。

還有一個小的非隨機對照研究表明，BRCA1/BRAC2胚系突變的TNBC患者接受順鉑單葯治療可以獲得高pCR率。

最近，CALGB 40603研究探究了新輔助卡鉑和/或貝伐珠單抗序貫單周紫杉醇在不同乳腺癌亞型中的應用。該研究顯示，加入卡鉑可以小幅度提升乳腺和腋窩病灶的pCR率（54% vs 41%）。

另外，在GeparSixto研究中，接近600名Ⅱ/Ⅲ期激素受體陰性的患者隨機分入貝伐珠單抗（如果為TNBC，或拉帕替尼+曲妥珠單抗），再序貫紫杉醇/多柔比星脂質體，作為基石方案的一部分。另外一組在接受序貫的基礎上聯合了卡鉑。結果表明，在TNBC亞組中，聯合卡鉑可以顯著提升患者的乳腺、腋窩pCR（53% vs 37%；p=0.005）。

在兩個研究中，加入卡鉑都會引起更多3-4度毒性（血液性毒性/非血液性毒性均有上升），導致患者減量。

在Gepar-Sixto研究中，25%的患者減量治療，中期結果分期提示這部分患者pCR率有一定程度下降。

總的來說，卡鉑在這兩個大型、執行良好的新輔助治療研究中的數據告訴我們，聯合卡鉑可以改善1/8患者的預後，但是所有患者都會經歷不良反應，尚需進一步確認Biomarkers。

目前，TBCRC 031（順鉑 vs 多柔比星/環磷醯胺），聚焦BRCA1/BRCA2突變的患者，正在開展。TBCRC030在對比紫杉醇 vs 順鉑單葯在TNBC的輔助/新輔助治療中的療效，會根據BRCAness、HRD進一步評價。

由於胚系/體系突變，PARP抑製劑在BRCAness的腫瘤細胞中效果良好。在BRCA1/2突變的卵巢癌患者中效果較好，但是在乳腺癌患者中得出複雜結果。

I-SPY2研究根據乳腺癌70基因檢測結果，對患者進行了個體化的治療，納入相應組別。其中包括了Ⅱ-Ⅲ期HER-2陰性乳腺癌組，接受紫杉醇+卡鉑聯合或不聯合veliparib（PARP抑製劑）治療。

結果表明，在TNBC組加入PARP抑製劑的患者的乳腺和淋巴結pCR率可以提高兩倍（51% vs 26%）。在該隊列中，17%的研究組和7%的對照組患者有BRCA1/2突變。該研究預測其Ⅲ期PARP抑製劑 vs 鉑類為基礎化療的隊列可以得到陽性結果，但是最終未達到統計學意義。

最後，OlympiA B-55研究正在納入接受新輔助化療和手術後有殘存病灶的，BRCA1/2突變的HER-2陰性乳腺癌患者，接受奧拉帕尼治療。

小結

那麼，目前這些研究到底提示我們臨床醫生，在遇見剛確診的早期TNBC患者時，應該怎麼辦呢？

如果患者沒有接受臨床研究的機會，紫杉類、蒽環類、環磷醯胺為基礎的輔助治療仍為基石。

如果選擇新輔助治療，未獲pCR的患者可以在輔助治療時選擇卡培他濱。

在未經過選擇的胚系TNBC患者中，在標準方案基礎上加入鉑類改善pCR率效果有限，但是毒性上升。在BRCA1/BRCA2胚系突變的TNBC患者中，鉑類治療的效果更好，但是數據尚未成熟。

PARP抑製劑在輔助/新輔助治療中的地位尚需進一步研究結果證實。

參考文獻

Gadi V K, Davidson N E. Practical Approach to Triple-Negative Breast Cancer[J]. Journal of Oncology Practice, 2017, 13(5):293.