2016AME立場聲明：藥物治療骨質疏鬆症

骨質疏鬆症的治療目的是防止脆性骨折、保持骨密度穩定或增加骨密度。根據效用和安全性不同，有多種藥物可供使用。應根據患者不同的骨折風險選擇初始治療藥物，制定長期治療計劃，並注意治療的終止及持續時間。近日，義大利內分泌協會公布了《藥物治療骨質疏鬆症》立場聲明，主要針對絕經後骨質疏鬆症（PMO）治療的相關問題提出建議，對繼發於雄激素阻斷治療（ADT）或芳香酶抑製劑（AI）治療、以及絕經前女性和男性的骨質疏鬆症治療做了修訂。

為防止骨折，應對PMO患者進行骨折風險評估，並根據評估結果調整治療方案。骨密度是主要因素，尤其對於65歲以上女性。骨密度值降低1個標準偏差，骨折風險增加1.5到2.5，預測同一部位骨折的風險主要取決於骨密度的大小。這種關係隨著年齡的增長而減少，尤其是髖部。青春期是骨骼質量增加的重要時期，任何直接（例如青春期延遲、性腺功能減退）或間接（如神經性厭食、飢餓、過度體力活動）的不良事件均可對骨骼質量造成永久的損害。老齡化是骨折風險增加的一個因素，50歲以上絕經後女性的骨折風險每7到8年就增加一倍，而男性在65-70歲以後骨折風險明顯增加。遺傳因素是骨量的主要決定因素，一級親屬有骨質疏鬆或易發骨折史，意味患者本人的骨密度較低、骨折風險高。對於老年女性，消瘦會增加骨折風險。不良生活方式也會對BMD和骨折風險產生不良影響，如：吸煙、大量飲酒、缺少體力活動、鈣和/或維生素D攝入不足、高咖啡因攝入。

絕經後3-4年內雌激素的減少會增加骨吸收，但是在絕經後5-7年，骨質流失增加，脊柱約10%、股骨頸5%，全身7%。隨著年齡的增加，絕經後女性骨折風險的比例也在增加。早發絕經女性（40歲前）骨質疏鬆的風險更高。

·推薦在評估患者骨折風險的時候要考慮患者的年齡；

·推薦詢問患者一級親屬的骨折史；

·推薦詢問患者的骨折史（包括脊椎骨質疏鬆、畸形的評價）；

·建議將低體重作為增加骨折的一個風險；

·建議詢問患者青春期的健康狀況；

·建議詢問患者的生活習慣是否增加骨折風險（例如吸煙、酗酒、缺乏體力活動、鈣和維生素D的攝入量低、咖啡因攝入量高）；

·推薦用骨密度值來預測骨折風險；

·推薦評估早發絕經女性或有其他骨折風險的更年期女性的骨密度；

·推薦排除任何引發繼發性骨質疏鬆症的原因包括藥物和慢性病；

·推薦檢查體征有無性腺機能減退的跡象；

FRAX（骨折風險評估工具）是WHO認可的一種工具，用來評估患者10年內髖部和其他主要部位骨質疏鬆性骨折的風險概率，以確定患者的藥物干預。國家骨質疏鬆基金會和美國臨床內分泌醫師協會（AACE）制定的指南適用於髖部骨折和脊椎骨折以及中央雙能X線骨密度儀測定的T值≤-2.5的患者，從2008年起，指南也適用於T值在-2.5到-1, 10年內髖部骨折概率≥3%或主要部位骨質疏鬆性骨折概率≥20%的患者。

·推薦評估所有絕經後女性和50歲以上男性的骨折風險；

·推薦對所有具有可變骨折風險因素的人群進行糾正生活方式教育；

·建議對具有不可變骨折風險因素的人群進行10年內骨折風險評估和BMD評估；

·建議對糾正生活方式後仍具有可變骨折風險因素的人群進行10年骨折風險評估；

·推薦對所有骨密度評估T值≤-2.5的患者進行治療；

·推薦不管BMD的測量結果如何，所有發生過脆性骨折的患者都應接受治療；

·推薦考慮DEXA 檢查T值在-2.5到-1之間和10年內骨折風險評估（FRAX法）結果增加的患者接受治療；

雙膦酸鹽類藥物（BPs） BPs首先吸附在羥磷灰石表面，然後由破骨細胞吸收，誘導破骨細胞凋亡並抑制骨吸收。所有的口服膦酸鹽類藥物均可引起胃腸道不良反應，包括消化不良、吞咽困難、食管潰瘍。雙膦酸鹽類藥物長期治療的安全性尚不明確。

阿侖膦酸鈉 阿侖膦酸鈉能增加骨密度，明顯減少絕經後3-4年骨質疏鬆女性（定義為存在椎骨骨折或股骨頸T值≤-2.5）椎骨骨折和非椎骨骨折風險。有試驗證據表明使用阿侖膦酸鈉治療從5年到10年，脊椎骨密度持續增加，股骨密度穩定，臨床椎骨骨折事件減少。

利塞磷酸鈉 利塞膦酸鈉能夠不同程度的降低骨質疏鬆女性髖部和椎骨骨折的風險。使用利塞膦酸鈉治療3年，老年絕經後女性腰椎和股骨BMD顯著增加。在歐洲利塞膦酸鈉口服片劑被批准用於治療PMO（5mg/d，35mg/w和75mg連續兩天，一月一次）。

伊班膦酸鈉 研究表明，伊班膦酸鈉能顯著增加絕經後BMD低的女性的脊柱和股骨的BMD。早發絕經無骨質疏鬆症女性，口服伊班膦酸鈉（2.5mg/d）治療兩年，腰椎和髖部BMD均有顯著增加（分別為1.9%和1.2%）。長期使用伊班膦酸鈉的影響尚無可靠數據。伊班膦酸鈉被批准用於治療PMO，150mg，一月一次，或3mg靜脈注射，三個月一次。

唑來膦酸鈉 唑來膦酸鈉是最強的BP：靜脈輸注15min後60%被骨骼吸收。每年靜脈輸注唑來膦酸鈉（5mg），持續3年，PMO患者椎體、髖部和非椎體骨折的風險顯著降低，另外，唑來膦酸鈉可增加所有部位的BMD。骨質疏鬆性髖部骨折修復手術90天內靜脈輸注唑來膦酸鈉，能夠在36個月內減少新的臨床骨折和改善整體生存。許多患者3年後可以停用唑來膦酸，但高危人群持續使用6年將獲益更大。唑來膦酸被批准用於治療PMO（每年靜脈注射5mg）。

氯膦酸二鈉 一項雙盲安慰劑對照試驗表明：PMO或繼發性骨質疏鬆症，以前有或無脊椎骨折患者口服氯膦酸二鈉800mg/d在增加BMD和減少單一的或複雜的脊椎骨折有效。薈萃分析強調口服氯膦酸二鈉在降低新脊椎、非脊椎和整體骨折風險方面的有效性。氯膦酸二鈉已被批准用於治療BC和骨髓瘤，也用於治療其他有或無骨轉移的實體瘤，但氯膦酸二鈉口服製劑尚未用於治療PMO。

·推薦應用阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸鈉降低PMO女性椎骨骨折的風險；

·推薦使用阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉或唑來膦酸鈉，建議使用利塞膦酸鈉降低PMO女性非椎骨骨折的風險；

·推薦使用利塞膦酸鈉或唑來膦酸鈉，建議使用阿侖膦酸鈉降低PMO女性髖部骨折的風險；

·推薦使用阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉或唑來膦酸鈉增加PMO女性的BMD；

·建議有骨折風險的低BMD女性使用口服氯膦酸二鈉；

·建議使用阿侖膦酸鈉治療3到5年後或利塞膦酸鈉5年後或唑來膦酸鈉3年後，女性成為低風險患者（BMD T值＞－2和/或重新評估時沒有骨折）時重新評估骨折風險和中斷治療；

·使用BP治療3到5年後仍有高風險的女性（T值≤－2.5和重新評估是存在骨折），建議延長阿侖膦酸鈉治療到10年或利塞膦酸鈉7年；

·使用唑來膦酸鈉治療3年後仍有高風險的女性（T值≤－2.5和重新評估是存在骨折），推薦延長唑來膦酸鈉治療到6年；

·建議當PMO女性其他治療均不能使用時，每周肌注100mg氯膦酸二鈉；

雷尼酸鍶（SrR） SrR能增加骨形成和減少骨吸收，但是作用機制尚不清楚。PMO女性使用SrR 3年和5年能增加BMD和降低椎骨和非椎骨骨折的風險。SrR能降低74歲以上T值＜-3的老人髖部骨折的相對風險。在歐洲SrR（口服，2g/d）已經被批准用於預防骨質疏鬆女性預防椎體和非椎體骨質疏鬆性骨折。有心腦血管疾病史、高血壓控制不良患者禁止使用SrR。

·建議絕經後女性和嚴重骨質疏鬆男性以及有禁忌癥候或不耐性患者使用其他可用藥物；

·不推薦以往或目前患有靜脈血栓栓塞或患有暫時或永久性阻塞以及高血壓控制不良患者、缺血性心臟病患者、閉塞性下肢動脈或腦血管疾病患者使用SrR；

狄諾塞麥 狄諾塞麥的作用是減少破骨細胞的形成，削弱破骨細胞的功能和生存，減少骨吸收，增加BMD。狄諾塞麥可降低75歲以上患者椎骨、非椎骨和髖部骨折的風險。狄諾塞麥不經腎臟清除，可用於腎功能衰竭的病人。

·推薦使用狄諾塞麥降低PMO患者椎骨、非椎骨和髖部骨折的風險；

·推薦使用狄諾塞麥增加PMO患者BMD；

·建議使用狄諾塞麥增加骨質疏鬆男性BMD；

選擇性雌激素受體調節劑（SERMs） SERMs是結合雌激素受體蛋白的非甾體類化合物，根據靶組織不同，可作為雌激素激動劑或拮抗劑發揮作用。SERMs治療可伴有潮熱、下肢抽搐和靜脈血栓栓塞風險增加。

·推薦使用雷洛昔芬、巴多昔芬或拉索昔芬降低PMO患者椎骨骨折的風險；

·建議使用拉索昔芬降低PMO患者非椎骨骨折的風險；

·建議使用雷洛昔芬、巴多昔芬或拉索昔芬增加PMO女性BMD；

激素療法（HT） 研究表明，標準劑量雌激素（ET）或孕激素（PET）可以降低椎骨或非椎骨骨折（包括髖部）的風險。在百萬女性研究中，ET和EPT在總體降低骨折風險上未發現差異。HT長期使用的風險大於益處，因為全身雌激素和醋酸甲羥孕酮（MPA） 維持標準劑量5.6年，乳腺癌、中風、冠心病和血栓栓塞事件的發生率明顯增加。

·不推薦使用HT降低PMO患者骨折風險；

·建議使用HT的條件：早發絕經女性為防止骨流失直到正常的絕經年齡。當達到正常更年期年齡後需要重新評；

特立帕肽 特立帕肽（20μg/d，皮下注射）是唯一批准被用來降低PMO患者骨折風險的PTH的1-34 N端片段。治療禁忌證包括嚴重腎功能損害（腎小球濾過率＜30ml/min）、原發性甲狀旁腺功能亢進症、佩吉特氏病、原因不明鹼性磷酸酶升高、放射治療、惡性腫瘤骨轉移的骨骼。使用特立帕肽治療的時間最多不超過兩年。

·推薦使用特立帕肽降低PMO和男性骨質疏鬆症患者椎骨和非椎骨骨折的風險；

·建議使用特立帕肽增加PMO患者的BMD；

骨轉換指標（BTMs） 國際骨質疏鬆基金會和國際臨床化學和實驗醫學聯合會推薦將P1NP（1型前膠原N端肽）作為骨形成的標準，將CTX（血清1型膠原C端肽）作為骨吸收的標準。幾乎所有的骨質疏鬆治療研究均用BTMs的有效變化作為預測BMD的改變，但是這種關聯強度差。不推薦將BTMs作為評估抗骨質疏鬆藥物治療效果的常規參數。

骨密度（BMD） 中樞部位骨骼（脊柱和髖部）的BMD被認為是檢測骨質疏鬆症、確定骨折風險、確定治療和監測藥物療效的國際標準。骨質疏鬆症藥物治療的目的是增加骨強度，以及減少骨折，而BMD是這個參數的主要決定因素。但是大量試驗表明骨折風險降低只有少部分與BMD變化有關，其他大部分的原因不明。無論骨折風險降低是否為與治療相關的BMD改變的結果，但是測試BMD本身似乎預示著治療導致骨折風險降低。除了BMD外，骨的幾何形狀，骨的重塑率，累及損傷和膠原/礦物基質的性質，同樣在降低骨折風險方面發揮重要作用。

·建議監測抗骨質疏鬆治療引起的BMD變化，儘管BMD有可能低估骨折風險降低的程度；

·推薦若可能，應使用同一設備測定BMD，以盡量減少差異，不定時的檢測BMD，時間間隔不短於18-24個月；

在骨質疏鬆症的治療中，以受試者的BTMs和BMD變化為主要參數。由於藥物治療並沒有消除骨折風險，維持單一骨折在治療過程中不應視為失敗。關於BTMs，在FIT研究的事後分析中，骨質疏鬆女性的P1NP、CTX和骨鹼性磷酸酶（BSAP）的基線高，在試驗過程中，非椎體骨折風險降低幅度大於那些基線低的患者。有試驗表明，BTMs減少的越多，骨折風險越低。在骨質疏鬆症治療過程中，靶向骨密度值與目標值的關係存在很大的爭議。一些研究表明，即使BMD下降的患者仍可能受益於治療。

·推薦治療過程中再次出現脆性骨折則認為治療失敗；

·推薦LS和FN處BMD分別下降5%和4%則認為治療失敗；

·推薦抗骨吸收治療過程中血清CTX改變-25%或特立帕肽治療過程中血清CTX變化+25%，則認為治療失敗；

由於BPs療效好、成本低、具有額外骨骼效應和停止治療後的療效持續性，目前繼續成為骨質疏鬆症的首選治療藥物。但另一方面，基於使用BP治療2年，非典型性股骨骨折的風險從0.13增加到0.22%，可能會大大影響患者的生活質量，可考慮有計劃停止或改變療法。

·推薦口服阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鈉5年無骨折和BMD T值-2.5的患者繼續此療法；

·推薦口服阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鈉和BMD T值-2.0的患者繼續此療法；

·建議口服阿侖膦酸鈉5年以上患者，考慮每周服用劑量降到70mg以下的可能；

·推薦存在椎骨骨折的患者或無骨折但FN處T值-2.5 持續3年以上患者每年注射一次唑來膦酸鈉，連續6年以上；

·推薦對BPs治療無效的高危患者改用特立帕肽治療；

·建議對無法適應BPs副作用的患者改用SrR或狄諾塞麥治療；

回顧性資料表明，骨質疏鬆症的治療依從性是不足夠的：由醫生診斷為PMO的女性中，只有13.2%有適當的BMD隨訪，42%的患者未經批准和指導即進行藥物治療骨質疏鬆症，26%的患者在診斷後骨折。由於缺乏評估藥物治療依從性對骨折風險的影響的研究，在這個問題上沒有得出明確的結論，建議考慮把依從性低作為治療失敗的可能原因之一。

男性椎骨和髖部骨折的發生率低於女性。但是，據估計，50年後，1/4的男性將遭受脆性骨折。男性髖部骨折的發生率和死亡率均高於女性，尤其是70歲以上人群。因為男性骨質疏鬆症大多是其他疾病的一個繼發疾病，所以，在藥物治療之前，必須藉助於準確的臨床評價以區分各種形式的骨質疏鬆症。目前，藥物治療的適應症並不明確，可考慮用於男性骨質疏鬆症的藥物有：睾酮（T）、BPs（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉）、狄諾塞麥和特立帕肽。

·推薦，在藥物治療之前，記錄患者完整病史和執行準確的臨床評估區分原發性和繼發性骨質疏鬆症；

·建議，對有性腺功能低下的伴隨癥狀和血漿T含量300ng/dL或無伴隨癥狀，但是T含量200ng/dL的男性使用T治療；

·建議，如果T療法不能增加BMD，則使用BPs療法；

·推薦使用阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉或狄諾塞麥治療男性骨質疏鬆症；

·推薦每年靜脈注射一次唑來膦酸鈉或每天皮下注射特立帕肽治療骨折風險高的男性骨質疏鬆症；

雄性激素剝奪療法（ADT）

ADT男性的嚴重性激素缺乏會導致BMD降低（在髖部和脊柱水平）和骨折發生率增加。接受ADT男性有如下骨折高風險情形應接受藥物治療：

·髖部低創傷或脊椎骨折；

·脊柱、FN和/或TH的BMD T值≤－2.5；

·長期使用糖皮質激素藥物治療；

體育鍛煉、鈣、維生素D、BPs、狄諾塞麥和SERMs已被提議作為治療ADT男性的選擇。

·建議ADT男性進行輕度耐力運動，與整體臨床狀態相一致；

·建議ADT男性每天消耗1000-2000mg鈣，大多來自食物，確保飲食中的鈣是否足夠；

·建議ADT男性補充維生素D時，應使維持血漿鈣含量在較低水平；

·推薦使用阿侖膦酸鈉或唑來膦酸鈉，建議使用利塞膦酸鈉、帕米磷酸二鈉或奈立膦酸鈉降低ADT男性骨折的風險，如果他們是骨折高危患者；

·推薦ADT男性使用狄諾塞麥；

·不推薦使用SERMs治療ADT男性，因此類藥品未註冊此適應症；

絕經前婦女出現骨質疏鬆症是罕見的，通常是由於其他條件或疾病或遺傳起源（如成骨不全症、馬凡氏綜合征、高雪氏疾病）。原發性骨質疏鬆症的病理生理機制尚不清楚。妊娠相關骨質疏鬆症是一種罕見的脊柱骨質疏鬆或暫時性骨質疏鬆症的特發形式。原有的低BMD和高骨轉換率在妊娠和哺乳期可能起著重要的病理生理作用。2007年國際社會臨床骨密度測量的官方立場推薦絕經前女性使用BMD Z值代替T值，對Z值＜-2.0定義為「BMD低於本年齡的預期範圍」。為預防繼發性骨質疏鬆症，首選治療方法應為去除或管理根本病因。

·建議對骨量低的絕經前女性採用行為建議；

·建議有脆性骨折和原發性或繼發性骨質疏鬆症的絕經前女性使用BPs（阿侖膦酸鈉、奈立膦酸鈉、帕米磷酸二鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉）；

·建議患有糖皮質激素誘導的骨質疏鬆症（GIO）和脆性骨折的絕經前女性使用BPs（阿侖膦酸按、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉）；

·建議GIO和脆性骨折的絕經前女性使用BPs治療無效時，使用特立帕肽治療；

·建議，使用AI前測量BMD為非必要；

·推薦探索骨折風險因素和糾正可變因素；

·推薦口服BPs（利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉）或靜脈注射唑來膦酸鈉，或者皮下注射狄諾塞麥來防止接受AI治療女性的骨流失；

·推薦靜脈注射唑來膦酸鈉或皮注狄諾塞麥，建議口服BPs（利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉、阿侖膦酸鈉）來降低接受AI治療女性骨折的風險；

·推薦只要接受AI治療，儘可能持續抗骨吸收治療；

大多數PMO女性可能需要長期治療，並連續使用不同藥物。治療應考慮到骨折風險、藥效、安全性、便利性和預期壽命。藥物經濟學和國家政策可能影響治療策略。醫生應根據患者病史，骨折風險，抗骨折藥物療效，併發症，既往骨質疏鬆症治療情況，為患者個體化選擇最合適的治療方法。

由 MediCool醫庫軟體內分泌團隊編輯

來源：J Endocrinol Invest