一次感冒竟然引來超級細菌!我該怎麼對付你?

來源：科學大院公眾號作者：湛鈺（中國科學院亞熱帶農業生態研究所）作為抗生素的老大哥，青黴素最近很憂愁：「2017年11月29日，四川高中的羅地朋因為感染超級細菌MRSA而昏迷十多天，甚至我的下屬們——萬古黴素、替考拉寧等出擊也收效甚微。」雖然抗生素的隊伍在不斷擴大，但是威風大減。老大哥青黴素回憶起來：「1928年我被發現的時候，可以說是一個打一群，鏈球菌、放線菌、白喉桿菌等都不是我的對手，只要破壞了他們的細胞壁，他們就對我沒轍了，更何況是金黃色葡萄球菌這個小嘍啰。「二戰期間，我救了多少戰士的生命啊，那麼多的人對我感恩戴德，寧願傾家蕩產也要買到我。「然而現在呢，自從他們新的首領『超級細菌』出現，我的地位就明顯下滑了，耐甲氧西林青黴素金黃色葡萄球菌（MRSA）這個大壞蛋，居然對我的絕招無效。」

什麼是超級細菌？超級細菌（Superbug）並不是特指某一種細菌，而是泛指那些對多種抗生素具有耐藥性的細菌，它的準確稱呼應該是「多重耐藥性細菌」。這類稱謂，最早曾出現在1961年英國科學家Jevom的報道中，當時他將發現的耐甲氧西林青黴素金黃色葡萄球菌（MRSA）首次稱為「超級細菌」。耐多葯肺炎鏈球菌（MDRSP）、萬古黴素腸球菌（VRE）、多重耐藥性結核桿菌（MDR-TB）以及最新發現的攜帶有NDM-1基因的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌等等，都屬於超級細菌。如果說超級細菌的發現還不足以引起強大的反響，畢竟有許多致病菌雖然被發現，但是不一定會對人體產生危害，那麼因感染超級細菌而死亡的事件被報道後讓許多人都開始感到不安。世界上第一例由於感染超級細菌死亡的案例發生在2010年的比利時，當時一位男子在巴基斯坦旅行時遭遇車禍腿部受傷，先是在巴基斯坦接受治療，後來被送回比利時，被發現已經感染了「超級病菌」，雖然醫生給這名患者使用了藥效強勁的克里斯汀等抗生素，但還是沒能挽回他的生命。抗生素催生超級細菌？細菌耐藥性的產生是臨床上廣泛應用抗生素的結果，而抗生素的濫用則加速了這一過程。物競天擇，適者生存，為了生存下來，產生耐藥性是微生物變異的必然途徑之一，「超級細菌」首次出現就意味著未來必定有更多「超級細菌」會被發現。

基因突變是產生超級細菌的根本原因。MRSA耐葯主要有由染色體介導的固有耐葯和由質粒介導的獲得性耐葯兩種形式。固有耐葯：金黃色葡萄球菌產生的青黴素結合蛋白（Penicillin binding Protenin，PBP）具有合成菌體細胞壁的功能。原有的PBP與β-內醯胺抗生素有較高的親和力，能共價結合β-內醯胺類藥物的活動位點，導致細菌喪失活性而死亡。而MRSA產生了一種特殊的由外來插入基因mecA編碼的PBP2a，對β-內醯胺抗生素親和力很低，因而很少或不被β-內醯胺類葯結合，而PBP2a仍能合成細菌細胞壁，表現出耐藥性。

金黃色葡萄球菌對甲氧西林耐葯和表達不同毒力因子的能力獲得性耐葯：耐葯因子可以通過種屬間的傳遞實現轉移，使某些菌株攜帶不止一種耐藥性，則可能會出現所謂的「超級細菌」。中科院微生物所朱寶利研究員作為通訊作者在Applied and Environmental Microbiology期刊上的文章揭示了具有水平轉移能力的耐葯基因在細菌、人類和動物體內的傳播網路。

水平基因轉移在不同分類中的分布，由內圓到外圓依次為門、類、序、族、屬和種超級細菌有「天敵」嗎？科技在進步，人才在創新，現在也有很多抗MRSA的藥物不斷被研發出來，常用的抗MRSA的藥物有萬古黴素、替考拉寧等糖肽類抗菌藥物，還有利奈唑胺以及作用最強的氨基糖苷類抗菌藥物阿貝卡星，此外還有替加環素、達托黴素等。但是，人們研製一種新抗生素一般需要10年左右時間才能臨床應用，超級細菌卻在不斷變異增加，具體耐葯機制愈加複雜，這就迫使人們尋找新型抗菌劑。近年來出現的抗菌肽（antimicrobial peptides， AMPs，又名抗微生物肽）就是其中一類具有巨大發展潛力的新型抗菌藥物。抗菌肽是生物體內經誘導產生的一種具有生物活性的小分子多肽，是先天性免疫防禦系統的重要效應分子，具有廣譜抗菌活性，特別是對多重耐葯菌具有殺傷作用。目前已知的是抗菌肽通過破壞細菌細胞膜的完整性，使細胞內外屏障喪失，從而殺死細胞，但對其具體作用過程尚不十分清楚。抗菌肽還具有水溶性好、熱穩定性、對高等動物的正常細胞幾乎無毒害作用、不產生耐藥性等優點，所以，它被認為在醫藥工業上有廣闊的應用前景。當前，已有多種抗菌肽正在進行臨床前的可行性研究。

抗菌肽在宿主防禦中的多重功能我們能做些什麼？雖然產生耐藥性是微生物變異的必然途徑之一，但是其產生的速度取決於抗生素的接觸濃度和頻度。所以，作為人類，我們必須要合理使用抗生素，不盲目濫用，做到服藥謹遵醫囑，比如人們通常容易陷入的誤區是：一旦有效就停葯，頻繁更換抗生素。但其實這樣做是不對的，如果使用抗生素有了一點效果就停葯，易造成致病菌死灰復燃，癥狀複發再次用藥將會產生抗藥性。並且每種抗生素都有其使用周期，療效不好也可能是用藥時間不足的問題，頻繁更換藥物不但無法治癒疾病，反而會引起細菌抗藥性產生。

另外，更重要的是我們要增強個人體質，勤鍛煉，養成良好生活習慣，使各種微生物無入侵之門。只要我們夠「強」，少生病少用藥，那麼就可以跟「超級細菌」說拜拜了。參考文獻[1] 陳斌澤， 李澤慧， 馮強生，等。 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌耐葯機制與分子分型研究進展[J]。 檢驗醫學與臨床， 2016， 13（19）：2824-2827。[2] 何浙生。 「超級細菌」的過去、現在和未來[J]。 國際流行病學傳染病學雜誌， 2010， 37（5）：289-290。[3] 黎觀紅， 洪智敏， 賈永傑，等。 抗菌肽的抗菌作用及其機制[J]。 動物營養學報， 2011， 23（4）：546-555。[4] 廖遠泉。 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌醫院感染的研究進展[C]// 中華醫學會全國公共衛生學術會議。 2009：62-64。[5] 沈德莉， 趙永紅。 了解MRSA的感染現狀與治療進展[C]// 全國醫院藥學。 2011。[6] Hu Y， Xi Y， Jing L， et al。 The Bacterial Mobile Resistome Transfer Network Connecting the Animal and Human Microbiomes[J]。 Applied & Environmental Microbiology， 2011， 82（22）：6672。[7] Timothy J。 Foster。 The Staphylococcus aureus 「superbug」。 Citation Information： J Clin Invest。 2004；114（12）：1693-1696。 doi：10.1172/JCI23825。註：文中圖片部分來自網路，部分來自參考文獻。
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