本刊特稿│中國兒童合理使用抗菌藥物行動計劃（2017—2020）

點擊上方"中國實用兒科雜誌"關注我們

本刊特稿│中國兒童合理使用抗菌藥物行動計劃（2017—2020）

國家兒童醫學中心國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心中華醫學會兒科學分會中華預防醫學會兒童保健分會中國醫師協會兒科醫師分會中國研究型醫院學會兒科專業委員會中國醫藥教育協會兒科專業委員會中國非公立醫療機構協會兒科專業委員會

中國實用兒科雜誌 2018 Vol.33（1）：1-5

關鍵詞

中國；兒童；合理使用；抗菌藥物

通訊作者：楊永弘，電子信箱：yyh628628@sina.com；申昆玲， 電子信箱：shenkunling@hotmail.com

抗菌藥物是臨床廣泛使用的一類藥物。兒童發生感染性疾病居多， 也是應用抗菌藥物最多的群體。為加強抗菌藥物管理， 遏制細菌耐葯， 促進兒童健康成長， 特制定本行動計劃。本行動計劃的整體目標是， 儘可能地保證使用有效安全的藥物， 治療和預防感染性疾病， 並且儘可能地延長有效藥物的使用期， 以高度負責任的態度使用抗菌藥物。

1 背景

細菌耐葯已經成為全球嚴峻的公共衛生問題。世界衛生組織（WHO）在2011 年世界衛生日提出「遏制耐葯——今天不採取行動，明天就無葯可用」的呼籲，並在2015年第68屆世界衛生大會上批准了一項全球行動計劃《Global Action Plan on Antimicrobial Resistance》，旨在應對抗微生物藥物耐藥性問題，包括抗菌藥物耐藥性這一最緊迫的耐葯趨勢［1］。其目標是儘可能保證長期、持續使用安全、有效的藥物來治療和預防感染性疾病，這些藥物應有質量保證，以負責任的方式投入使用，並使所有有需要者都能獲得。為積極應對細菌耐葯帶來的挑戰，提高抗菌藥物科學管理水平，遏制細菌耐葯發展與蔓延，維護人民群眾身體健康，促進經濟社會協調發展，2016年國家衛生和計劃生育委員會等14部門聯合制定了《遏制細菌耐葯國家行動計劃（2016—2020年）》［2］。

20世紀90年代初，國內的學者開始關注兒科抗菌藥物的濫用現象，並先後組織了2次全國合理應用抗菌藥物的專家研討會［3］。2000年，中華醫學會兒科學分會呼吸學組在全國率先制定了《急性呼吸道感染抗生素合理使用指南（試行）》。2004年，國家衛生部組織專家撰寫《抗菌藥物臨床應用指導原則》（以下簡稱《指導原則》），並在2015年進行了更新。2011年開始的全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動，表明我國對抗菌藥物合理使用的高度重視。2013年的《兒童社區獲得性肺炎管理指南》、2014年的《毛細支氣管炎診斷、治療與預防專家共識》及2015年的《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識》等指南及專家建議旨在規範兒童呼吸道疾病的治療，尤其是抗菌藥物的合理應用。

抗菌藥物是強有力的抗感染武器， 但同時也是有限的資源， 細菌一旦產生耐葯， 將帶來幾乎無法挽回的危害。由於抗菌藥物的不合理應用， 細菌耐藥性迅速上升， 導致感染性疾病發病率、 治療失敗率和病死率增加。我國兒科抗菌藥物使用與國外比較顯示： （1）抗菌藥物使用強度高； （2）用藥種類多；（3）藥物抗菌譜廣； （4）注射用藥比例高； （5）新型、 昂貴、 廣譜的第三代頭孢菌素、 β-內醯胺類/β-內醯胺酶抑製劑複合製劑類藥物使用逐年增加。

根據國內5家大型兒童醫院連續5年（2002—2006年）的研究結果，我國兒童住院患者總的抗菌藥物用藥強度（DDDs）為49.9～68.2 DDDs/100住院日，高於克羅埃西亞（29.0 DDDs/100住院日）及俄羅斯兒童的（8.3 DDDs/100住院日）DDDs ［4］（見表1）。藥物種類較多， 住院患者使用35～56種抗菌藥物， 用藥90%（DU 90%）有11～20 種，佔36.4%～40.5%。我國住院患兒使用抗菌藥物最多的是廣譜第三代頭孢菌素類，以注射用藥為主，佔59%～100%，而國外使用最多的是第二代頭孢菌素類和青黴素類。該研究還顯示， 住院患兒在2004年《指導原則》頒布實施2年後， 總的用藥強度較前下降22.6%。2002年有些醫院的用藥強度是其他醫院的兩倍， 《指導原則》頒布實施後， 醫院間用藥強度的差距在縮小，並且限制級和特殊級使用的藥物在《指導原則》頒布後的排序下移。門診患者非限制級用藥由15.2 DDDs/（100人次·d）下降到11.4 DDDs/（100人次·d），其中一家醫院門診患者抗菌藥物總的用藥強度下降了42.7%［5-6］。針對兒童重症監護室（PICU） 的調查顯示，抗菌藥物費用占藥物總費用的比例下降，在抗菌藥物使用指征上，經驗性治療在逐年降低，由2002年82.2%下降至2006年70.2%，而針對性治療在逐年升高，由12.2% 升至24.2%［7］。第三代頭孢菌素類及大環內酯類抗菌藥物在明顯減少，而β-內醯胺類/β-內醯胺酶抑製劑和第二代頭孢菌素類增多。經驗性治療較前下降，說明干預措施促進了抗菌藥物的合理使用，抗菌藥物的合理使用和管理取得了成效。

2016年我國參加中英合作的全球兒童和新生兒耐葯、 處方、 有效性研究項目（Global Antimicrobial Resistance， Prescribing and Efficacy in Neonates and Children， GARPEC）， 採用較為簡便易行的點調查（point prevalence surveys， PPS）方法， 全國18家兒童醫院及兒科病房的調查顯示， 總體能夠達到要求， 但部分地區抗菌藥物使用率仍然很高， 經驗治療仍然是主要的部分， 新生兒病房碳青黴烯類占第2 位， 而國外占第1位的氨基糖苷類在國內新生兒幾乎不用， 各地區各醫院之間存在差異（表2、 3）。

在我國20世紀80年代中期，肺炎鏈球菌對紅霉素的耐葯率只有2%，可是10 年間耐葯率迅速增加，到20世紀90年代中期達到了79%［8］。近期的研究顯示肺炎鏈球菌對大環內酯類的耐葯率還在增高，甚至超過90%［9］。當前大環內酯類抗菌藥物的合理使用應該受到足夠的重視。調查顯示10 年前兒童住院患者中主要使用的是β-內醯胺類抗菌藥物，其中第三代頭孢菌素類使用最多［4］， 門診患者青黴素類和第一代頭孢菌素類的使用減少，第三代頭孢菌素類的使用在增加。藥物使用存在明顯的地域差別，位於北部和東部地區的醫院阿奇黴素使用最多，而位於南部和西南部地區的醫院抗菌藥物占第1位的是阿莫西林-克拉維酸［6］。耐葯情況與抗菌藥物使用相一致。首都醫科大學附屬北京兒童醫院患兒呼吸道分離到的肺炎鏈球菌對青黴素敏感率仍較高，但對大環內酯類幾乎全部耐葯［10］。湖南的數據顯示肺炎鏈球菌青黴素不敏感率及第三代頭孢菌素耐葯率均較高［11］。

兒童抗菌藥物的使用不僅導致細菌耐葯產生，還會影響到體內微生態，尤其在兒童早期使用，會導致機體免疫穩態失調，並且與過敏性疾病有關；有調查顯示出生後一年內使用抗菌藥物的次數與增加哮喘的發病風險呈明顯正相關［12-13］，兒童哮喘10年間增長50%［14］。

2 存在問題和工作重點

2.1　缺乏我國兒童抗菌藥物使用的監測網路　雖然我國近年來高度關注抗菌藥物的不合理使用及細菌耐葯問題，但到目前為止，國內尚未建立全國範圍的兒童用藥及耐葯監測網，缺少相關研究數據，對實際情況掌握甚少，這也是下一步推進抗菌藥物合理使用的基礎。2.2　可供使用的安全、有效的抗菌藥物品種較少　常用的只有β-內醯胺類（青黴素類和頭孢菌素類）、大環內酯類和碳青黴烯類， 而磺胺類、 四環素類和喹諾酮類在兒童的使用受到限制， 慶大黴素等氨基糖苷類更是極少使用。這樣的狀況導致廣譜抗菌藥物使用增多： 門診患者青黴素類和第一代頭孢菌素類的使用減少， 第三代頭孢菌素類的使用增加。2.3　患兒家長自用藥及自購藥行為比較普遍　我國農村及城市都存在非常普遍的自用藥現象。孩子發熱家長往往在就醫前自購抗菌藥物，或服用既往患病剩餘的藥物。調查顯示有1/3的普通感冒患者就診前已經用過抗菌藥物［3］，78.9%的發熱患兒就診前用過葯，其中 69.7%為抗菌藥物［15］。而家長對抗菌藥物是否能退熱認識不清，28.5 %的家長認為抗菌藥物可以退熱，35.5%的家長認為咳嗽就要用抗菌藥物［16］，79%的家長認為抗菌藥物能夠治療病毒感染［17］， 這也成為過度或濫用抗菌藥物的原因之一。近幾年隨著宣傳及教育的普及， 家長的認知有所提高。但調查顯示即使是廣州這樣的大城市， 71.3%患者仍然存在自用藥現象， 超過半數的患者會自購葯［18］。因此， 自購、 自用抗菌藥物的實際情況並未改善， 並且這部分用藥情況也很難統計。2.4　疫苗接種面不廣而導致抗菌藥物使用增多　　我國人群對流感疫苗的認知和信任不足，兒童流感疫苗的接種率低於10%，且逐年下降［19-20］。流感季節門診患者激增，抗菌藥物使用率也較高。2.5　無指徵用葯現象明顯　調查顯示2004年《指導原則》頒布實施後，兒童抗菌藥物使用的突出變化是非限制級抗菌藥物使用減少，即不必要的用藥減少，這種變化在住院患者及門診患者中都有體現［5］。在臨床工作中，發病早期病原學診斷存在一定困難，尤其臨床表現、檢驗結果等不典型時，經驗治療往往同時聯合應用抗菌藥物及抗病毒藥物。兒科常見的病毒感染性疾病包括普通的上呼吸道感染、EB病毒（EBV）感染、呼吸道合胞病毒（RSV）感染、輪狀病毒腸炎等，均存在聯合使用抗菌藥物的現象［21-22］。2.6　我國兒童感染病學科的發展受到一定的限制　在2008年我國兒童手足口病及2009年全世界流感大流行以前，由於我國設有傳染病專科醫院，綜合醫院兒科及兒童專科醫院很少或無法收治傳染病，甚至原有的兒童傳染病房撤銷，造成兒童感染科隊伍萎縮、人員流失。即使目前許多醫院設置了兒童感染科，但是由於當前仍然按照解剖系統劃分專業，呼吸道感染主要收治在呼吸科，消化道感染主要收治在消化科，大大限制了感染專業的發展，不利於兒童感染性疾病的統一、規範化的診治和管理，更無從發揮感染專業醫生在引領抗菌藥物合理使用中的作用。

3 工作目標

總體目標：爭取未來5～10年，改善抗菌藥物使用狀況，遏制細菌耐葯的發展，爭取降低某些細菌的耐葯率。儘可能地保證使用安全、有效的藥物，治療和預防感染性疾病，並且儘可能地延長有效藥物的使用期，以高度負責任的態度使用抗菌藥物。具體目標主要包括：（1）從國家層面實施綜合治理策略和措施，在醫療機構及全社會宣傳兒童抗菌藥物的合理使用。（2）建立全國兒童抗菌藥物使用及細菌耐葯監測網路，併科學地建立抗菌藥物管理評價指標及細菌耐葯控制評價體系。（3）兒童醫院基本建立抗菌藥物臨床應用管理機制，由業務院長負責，感染科主任為主，結合細菌學和臨床藥學專家共同建立醫院抗菌藥物使用監管小組，控制不合理使用抗菌藥物和遏制耐葯菌增長率。（4）加強感染科的基本建設，並對全體兒科醫務人員完成抗菌藥物合理應用專業培訓。（5）提高全社會對合理用藥的認知度，控制自購葯，減少自用藥，杜絕無指徵用葯。（6）開展細菌（尤其是血液感染分離的細菌和嚴重感染分離的細菌）耐葯相關研究，包括耐藥性的發展、地區差異和傳播，人類與動物及環境之間的細菌耐藥性傳播。建立至少1～2家兒科參考實驗室。（7）每年利用「WHO抗菌藥物耐葯周」開展活動。今年主題是「慎重對待抗菌藥物」， 在這一周內對公眾開展宣傳， 在醫院各處粘貼海報， 充分利用當地媒體， 包括紙媒、 電視和電台等， 邀請專家和政府官員進行專訪和討論， 提高公眾對抗菌藥物使用和細菌耐葯的重視程度。

4 主要措施

4.1　建立、完善及擴大兒童抗菌藥物應用和細菌耐葯監測體系　建立抗菌藥物管理評價指標：採用（ATC/DDD）（藥物解剖-治療-化學分類系統/限定日劑量）、PDD（處方日劑量）、DU90%、抗菌藥物處方率、使用指征、注射抗菌藥物比例、抗菌藥物占藥費比例等一系列多參數量化評估指標用於兒科病區、門診總體抗菌藥物使用及抽樣調查。針對不同年份、地區及醫院之間抗菌藥物的使用進行調查比較，亦可以與國外進行比較研究。完善及擴大監測網，增加對細菌耐葯監測及抗菌藥物使用監測的投入。加入全球監測項目（GARFEC監測網，NeoAMR/DNDi監測網），借鑒他國經驗。逐步建立我國自主研製開發的監測網，並擴大使用至亞太地區。4.2　在目前相關指南的基礎上制定兒童抗菌藥物臨床應用指南及常見抗菌藥物評價報道體系　兒童與成人的疾病譜及易感病原體均有差異，制定兒童抗菌藥物應用指南尤為緊迫。兒童發熱感染性疾病居多，包括呼吸系統感染、消化系統感染、泌尿系統感染、血流感染、中樞神經系統感染、特殊病原體的感染等。指南還應包括新生兒和手術預防用藥。指南應盡量詳盡，還應列齣兒童抗感染藥物目錄，包括適應證、推薦劑量、副反應及療程，並根據全國和本地區抗菌藥物處方、抗菌藥物耐藥性的資料定期修訂完善。4.3　加強相關出版工作　編輯出版兒童感染性疾病常用抗菌藥物臨床合理應用手冊系列叢書。4.4　完善醫院管理體系　主要包括：（1）各醫院依據抗菌藥物指南建立兒科臨床常用藥物分級管理制度，監控抗菌藥物使用。（2）建立醫院推薦藥物使用列表。（3）建立醫院病區和門診抗菌藥物使用監控系統，門診重點監控上呼吸道感染和病毒性腸炎的抗菌藥物使用；住院病區重點監控特殊級用藥。（4）臨床醫生定期接受抗菌藥物指南培訓，向患兒家長宣傳合理用藥。（5）建立實時專家監測評估系統，針對無指徵用葯、限制級用藥、聯合用藥及長療程用藥實時監控、及時干預。加強藥物不良反應的監測。4.5　建立專家委員會，控制特殊級抗菌藥物使用　各醫院要建立以感染科專家為主、臨床微生物學專家和藥學專家參與的抗菌藥物使用決策機構，對於特殊級抗菌藥物的使用，必須通過某一個或幾個資深專家批准審定。因此，加強感染科建設和感染科醫師的培養為當務之急。提高專業人員細菌耐葯防控能力。加強感染性疾病日常培訓，利用臨床路徑規範抗菌藥物合理使用。醫生需簽定責任書，保證負責任地使用抗菌藥物。醫學生設立合理用藥課程。4.6　積極開展科學研究　鼓勵開展相關科研，爭取國家層面資助，包括抗菌藥物使用研究、細菌耐葯研究、微生態研究以及感染免疫等方面的研究。4.7　加大公眾宣傳教育力度，扭轉大眾對抗菌藥物的錯誤認識　加強與媒體溝通，針對自用藥及自購藥行為，提高民眾認知度。進一步加強處方藥品管理，真正做到在全國範圍內沒有醫生處方買不到抗菌藥物。4.8　廣泛開展國際交流與合作，開展與農業等其他部門的合作　抗菌藥物不合理使用和細菌耐葯是一個全球性的問題，也是一個非常複雜的問題。各國、各地區都有其與我國不同的特點，可以互相借鑒、共同學習。農業使用抗菌藥物佔到我國抗菌藥物生產量的一半以上，不遏制農業（畜牧業）抗菌藥物的濫用，只是臨床醫生控制是遠遠不夠的，必須與農業部門加強合作。4.9　其他干預措施　超過75%的抗菌藥物被用於呼吸道感染的治療，應該加強呼吸系統疾病的呼吸道管理，開發研製新型濕化氣道及抗炎藥物，減少不必要抗菌藥物使用［23］。重視感染性疾病的預防，包括感染性疾病的隔離及加強疫苗接種，要考慮到家長對疫苗不良反應的擔心以及出現不良反應的妥善處理辦法。

5 保障措施

主要包括：（1）加大保障力度，協助國家衛生和計劃生育委員會進一步開展對兒科抗菌藥物合理使用的專項整治。國家層面推行合理使用抗菌藥物的公益廣告、形象代言人、卡通和相應媒體宣傳，讓合理使用抗菌藥物的理念深入人心。加大對兒童抗菌藥物合理使用工作的投入，用於相關科室人員設施的建設及人員培訓等。（2）發揮專家力量，建立各級專家組，組織學習和實施本行動計劃的各項措施。歡迎成人感染與呼吸專家、微生物專家、藥學專家對兒科的指導和支持。（3）充分發揮各區域兒科三級診療中心的作用，利用其先進的病原檢測技術，總結當地感染性疾病發病及病原特點，為基層醫院提供可參考信息。臨床醫生應較容易獲得相關信息，避免無指徵用葯，規範抗菌藥物使用。（4）加強督導檢查。各地要根據本行動計劃要求，將工作目標和任務措施分解到具體部門，落實工作責任。各地有關部門要對地區年度工作情況進行檢查，及時發現問題，確保行動計劃有效落實。

（整理者：張文雙，張交生，鄭躍傑，申昆玲，楊永弘；審閱者：趙正言，倪　鑫，徐　虹，孫　錕，戴耀華，林麗開，徐英春，楊　帆，鄭　波，馬小軍，史錄文，申長春，文飛球，張國成）

參考文獻 (略)

（2017-12-10收稿）