肺癌細胞稱王稱霸通俗演義

06-17

解放軍306醫院，心胸外科，黃冰洋

肺癌是發病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。目前我國乃至全球肺癌的發病率和死亡率均明顯增高，男性肺癌發病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發病率占第二位，死亡率占第二位。那麼如此惡劣的肺癌細胞，它是如何一步步的在人體內發生、發展最終稱王稱霸奪取機體生命，最終成為一代「惡魔領主」的呢？

實體腫瘤發生髮展大致分為四個步驟：1.突破細胞周期調控達到「永生」進行大量增殖；2.突破自體免疫監視實現「自由」逃脫免疫制裁；3.建立血運，實現「資源掠奪」壯大己身；4.轉移，實現「攻城奪地」成為一代「惡魔領主」走上瘤生巔峰。肺癌的發生也是如此。

腫瘤的來源，什麼樣子的細胞經歷了哪些「痛苦經歷」讓他變壞，變的反叛，造機體的反，而不是成為一個對機體有用的細胞。對於腫瘤形成理論，不管是基因突變或者腫瘤微環境問題，都只是解釋了一部分問題，腫瘤的實質是組織結構異常性疾病，基因的變化，細胞內環境的變化，細胞間質的變化可能只是伴隨變化而已（自上而下，當然自下而上的說也是說得通的）。組織微結構的異常以及致癌因素的存在干擾了細胞與細胞，細胞與其周圍環境的正常交流，導致細胞失控性增殖（第1階段），促進腫瘤細胞的形成. 腫瘤細胞的來源 1.成熟分化的細胞去分化（實現永生第1階段）。2.組織中原有的幹細胞分化停止於某一特定狀態或者異常分化. 這個過程涉及關鍵基因突變，DNA甲基化，組蛋白修飾，染色質重塑等等一系列的遺傳、表觀遺傳學變化。對於這一階段基因學的研究，最成功的就是研發了EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKI），目前已經普遍應用於臨床，大量的基因突變的腺癌患者獲益，但是只有30%的患者對TTK有反應，伴隨著服藥的時間，普遍出現的耐葯問題也是急需解決的。對於第1階段發生的這些變化不論是數量還是規模都是很小的，加上全身各個系統，組織，細胞正常的死亡、凋亡、更替干擾大，所以通過影像學檢查手段和血液學檢驗手段進行檢測難度都比較大，但是意義重大，如果能有一個特異性的marker（細胞周期，乾性相關，分化相關等基因或者組蛋白甲基化），那就是普查的必選。306醫院心胸外科與深圳市太空科技南方研究院熊江輝博士以及約翰霍普金斯大學醫學院王志斌教授合作，展開基於血液DNA甲基化的肺癌早期、早早期（癌前病變）檢測技術方面進行探索，雖然還處於研究階段，但是已經有喜人結果，不久的未來，我們可以通過檢測血液DNA甲基化對影像學發現肺微小結節（GGO）、肺膜玻璃影（GGN）患者進行評估，實現肺癌的早期發現，早期治療。

在腫瘤發病早期，機體的免疫系統可識別腫瘤細胞內表達異常的蛋白，免疫應答在癌症早期有很強的生物信號放大作用，在腫瘤表型顯現之前就可以檢測到血清的抗體水平，這發生在第2步的前期，腫瘤還沒有突破免疫監視的時候，自身機體對腫瘤的免疫應答。在腫瘤發生髮展過程中，腫瘤與自身免疫是一個相互對抗的過程，只不過腫瘤的武裝研發速度更快，偽裝更多，花樣更多，免疫武裝的小米加步槍起到的效果一步步的減弱，但並不是一點反抗沒有，而且反抗是持續的，腫瘤存在一天，就反抗一天. 依據這個機理研發的檢測標記檢測的範圍廣，但對於早期的敏感度相對稍弱。基於第2階段的研究，PD-1抗體和PD-L1抗體橫空出世，是目前最成功的免疫治療用藥。PD-1一種細胞膜蛋白受體，調節免疫細胞功能的一個關鍵哨所，在體內與其特異性配體( PD-L1、PD-L2 ) 結合起作用，下調抗原刺激的淋巴細胞增殖、細胞因子的產生和生存蛋白的表達，最終導致淋巴細胞「耗盡」以及誘導免疫耐受的產生，同時上調免疫抑制細胞因子白細胞介素-10的分泌，最終導致免疫逃逸，抑制T細胞的抗腫瘤作用。通俗的講就是PD-L1一旦出現在腫瘤細胞膜上，機體的淋巴免疫細胞就眼睛不靈了，看不見腫瘤細胞了，或是不再把癌細胞當作外來細胞了。如此，癌細胞可以無憂無慮地生長，不受控制，亂生異長。科學家研製的抗PD-1/PD-L1的抗體通過阻斷腫瘤細胞中PD-L1與T細胞PD-1的結合，阻斷其對T細胞的抑制，從而發揮治療作用。就抗腫瘤而言，PD-1抗體的作用是廣譜的，目前臨床試驗中已經包括肺癌、腎癌、胃癌、結腸癌、卵巢癌、乳腺癌、皮膚癌和腦腫瘤等。其中抗PD-L1抗體和化療聯合針對中晚期肺癌的數據相當驚艷。

腫瘤形成第3階段前期. 建立血運怎麼建立：1.壯大原有的（腫瘤細胞所在組織周圍）微經脈、微動脈系統；2.分泌一些血管形成因子等物質募集遠處血管生長過來. 這個裡面涉及到一個腫瘤分泌物，腫瘤微環境，均可作為一個檢測點.腫瘤分泌物（血管形成）相關蛋白-RNA-DNA-mtDNA，於第三階段如果檢查到靜脈有問題，應立即進行全身全面體檢。目前臨床上面常見的肺部GGN（磨玻璃陰影）就處於這一階段的早期。通過增強CT與 GGN形成理論聯合鑒別早期肺癌是一個臨床常用的手段。如果考慮惡性可能，建議立即手術切除。針對這一階段研發的早期腫瘤檢測技術-循環腫瘤細胞（CTC，Circulating Tumor Cell）檢測技術，個人感覺他在評估患者術後是否需要後續治療，治療方案選擇、耐葯原因，複發風險方面應用價值比較大，對於預測早期（原位癌、無血管建立的I期）早早期（癌前病變）方面效果較cfDNA 和 DNA甲基化就心有餘，力不足了. 不過CTC 是新技術的進展，可能會對腫瘤分期、治療方案選擇上面促進醫學的進展。可能以後對於分期只有兩種，1.手術治癒期：血液（體液）里沒有CTC；2.術後需治療期：血液（體液）裡面檢測到CTC（腫瘤有血管建立，腫瘤突破基底膜遊離於血液中）。

對於第四階段的患者是均已經到達肺癌晚期，這個階段的腫瘤已經實現了在體內攻城奪地，稱王稱霸。遺憾的是目前我們還沒有很好的辦法徹底消滅這一階段的腫瘤，可行的辦法是抗腫瘤綜合治療，包括傳統化療、靶向治療、免疫治療等等，來延長患者生存時間，改善患者生存質量。這個階段，醫生時常感覺到深深的無力感，特別是大量的晚期患者痛苦的經歷化療、放療、靶向治療、免疫治療一種或者多種交替治療後，腫瘤進展，耐葯，轉移，繼續痛苦的等待著死亡，滿懷期待的期望我們給他們提供治療方案而我們無能為力的時候。因此對於腫瘤，目前的我們盡量做到早期發現，早期治療。