精華盤點：說說氧氣與癌症之間的關聯

2016年9月22日訊 /生物谷BIOON/ --今年9月13日，素有「美國的諾貝爾獎」之美譽的拉斯克獎結果公布。拉斯克基礎醫學研究獎獲得者為哈佛醫學院達納-法伯癌症研究所的William G. Kaelin, Jr.，牛津大學弗朗西斯·克里克研究所的Peter J. Ratcliffe以及約翰霍普金斯醫學院的Gregg L. Semenza，以表彰他們對人體和大多數動物細胞感知和適應氧氣變化機制的發現。

氧氣與人類的生存有著千絲萬縷不可分割的聯繫，與此同時癌症的發生髮展也會受到氧氣的影響，與之密切相關。這篇盤點文章匯總了最近有關氧氣和癌症關係的最新進展。

1.CancerRes：具備兩個屬性讓癌細胞易擴散

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0579

來自美國普林斯頓大學和梅奧診所癌症中心的研究人員發現對於乳腺癌來說，腫瘤硬度和低氧環境會觸發一個生物學開關，造成癌症幹細胞啟動促癌程序。相關研究成果發表在國際學術期刊Cancer Research上，研究表明這個生物學開關對於腫瘤轉移非常重要，或為腫瘤治療提供靶點。

該研究通過對人類乳腺癌細胞和小鼠乳腺癌細胞進行培養，發現整合素連接激酶與癌症幹細胞之間存在關聯。在正常情況下，整合素連接激酶能夠協助細胞完成許多重要的細胞任務。但是在緻密缺氧的腫瘤中，該蛋白的功能會出現偏差。該研究表明硬度和低氧會引起整合素連接激酶功能異常，觸發癌症幹細胞形成。腫瘤中可能還有其他引起癌症幹細胞形成的因素，但是高硬度和低氧環境以及對整合素連接激酶的影響都屬於最重要的影響因素。

2.Cell：重磅！揭示氧氣抑制癌症免疫療法機制

doi:10.1016/j.cell.2016.07.032

在一項新的研究中，來自美國國家癌症研究所（NCI）和國家過敏症與傳染病研究所（NIAID）等機構的研究人員在小鼠肺內，鑒定出一種抗癌免疫反應受到抑制的機制，其中肺部是很多癌症的一種常見的轉移位點。通過基因或藥物手段抑制免疫細胞的這種氧氣檢測能力就會阻止肺轉移。

科學家們已發現作為一種免疫細胞類型，T細胞含有一組檢測氧氣的蛋白，這些蛋白起著限制肺部炎症的作用。然而，這項新研究表明氧氣也抑制T細胞的抗腫瘤活性，因而允許已擴散到肺部的癌細胞逃避免疫檢測和建立轉移性癌細胞集落。

研究人員發現這些被稱作含脯氨醯羥化酶結構域蛋白（prolyl hydroxylase domain-containing proteins, PHD蛋白）的氧氣檢測蛋白在T細胞中起著阻止對經常進入肺部的無害顆粒產生過度免疫反應的作用。這種保護機制也允許循環腫瘤細胞在肺部站穩腳跟。特別地，研究人員發現PHD蛋白促進調節性T細胞---一類抑制免疫系統其他部分活性的T細胞---產生。他們也發現PHD蛋白限制炎性T細胞產生，抑制它們產生參與癌症殺滅的分子的能力。

3.Nature：讓腫瘤氧氣供應正常化或是抵抗癌症的關鍵

doi:10.1038/nature19081

在一項新的研究中，來自比利時天主教魯汶大學等機構的研究人員作出一項主要的結論：腫瘤細胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達，因而導致癌症生長。

來自Lambrechts實驗室的研究人員研究了一種常見的表觀遺傳變化：超甲基化（hypermethylation），或者說甲基基團過度地添加到DNA上。超甲基化阻止腫瘤抑制基因表達，因而能夠讓細胞產生異常行為和導致腫瘤過度生長。Lambrechts說，「我們的研究發現這些表觀遺傳變化是由腫瘤所在的環境，更具體地說，氧氣短缺所導致的。氧氣是正常條件下移除DNA上的甲基基團的酶所需要的。當氧氣缺乏時，太多的甲基基團保留下來，從而導致超甲基化。再者，缺氧解釋了腫瘤中高達一半的超甲基化。儘管我們的大多數研究以乳腺癌為研究對象，但是我們也證實這種機制對膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肺癌和子宮瘤產生類似的廣泛影響。」

4.CancerCell：揭秘缺氧引發腫瘤變得惡性的分子機制

doi:10.1016/j.ccell.2016.07.004

來自賓夕法尼亞大學威斯達研究所（Wistar Institute）的科學家通過研究鑒別出了一種新型機制，該機制可以在缺氧腫瘤組織中選擇性地發揮作用，從而幫助腫瘤細胞在缺氧狀態下繼續生長增殖。

被稱為細胞能量工廠的線粒體在腫瘤組織中是缺氧誘導的重編程過程的主要能量來源，研究者發現，在腫瘤細胞的細胞信號和代謝過程中扮演作用的蛋白Akt在缺氧狀況下會在腫瘤細胞的線粒體中積累；當這一過程發生時，名為PDK1的蛋白質就會在特殊位點被磷酸化作用，從而使得複雜的細胞呼吸過程被關閉，隨後該通路就會利用腫瘤的代謝作用來破碎葡萄糖並且利用其能量減少細胞死亡，並且維持細胞增殖。

研究者Altieri說道，缺氧是惡性腫瘤生長几乎非常普遍的一個標誌，然而截止到目前為止，研究者並未找到引發腫瘤在缺氧狀態下出現惡性病變行為的通路。這項研究中研究者發現的新型通路，其不僅可以讓腫瘤細胞生存，而且還能夠讓腫瘤細胞在缺氧狀況下繼續分裂；從本質上來講，這或許可以幫助闡明為何腫瘤細胞在惡劣環境下依然能夠繼續生長分裂。

5.PNAS：揭示癌症在體內的擴散途徑

doi:10.1073/pnas.1605317113

來自美國約翰霍普金斯大學和賓夕法尼亞大學的研究人員發現在小鼠體內，肉瘤細胞如何找到通向更高濃度氧氣的途徑。他們指出這種途徑引導肉瘤細胞到達血管，然後通過這些血管，它們能夠擴散到體內其他部分。

Gerecht和她的合作者們在從小鼠體內獲取的上千個早期階段軟組織肉瘤細胞穿過培養皿中由透明水凝膠組成的實體組織模型時對它們進行追蹤，並分析了癌細胞遷移和它們對上升的氧氣濃度或者說「梯度」作出的反應。

研究人員首次證實相對於含有與周圍大氣一樣的氧氣濃度的水凝膠，癌細胞在低氧的水凝膠中遷移得更遠。在模擬較小腫瘤內的氧氣濃度的水凝膠中，研究人員發現癌細胞從低氧區域遷移到高氧區域。已知癌細胞修飾它們的環境以便它們更容易地穿過這個環境，但是這項研究有助更進一步理解這個過程。

6.Oncogene：阻斷癌細胞對低氧應答遏制最難治乳腺癌

doi: 10.1038/onc.2016.184

來自牛津大學和諾丁漢姆大學的研究人員發現使用一種叫做JQ1的藥物能夠改變癌細胞對低氧產生的應答反應，在許多乳腺腫瘤中都存在低氧情況，特別是最難以治療的三陰性乳腺癌。研究發現JQ1通過阻止癌細胞對低氧產生的適應性變化發揮作用，JQ1能夠延緩腫瘤生長並限制血管生成。

當氧氣水平較低，腫瘤細胞會開啟特定基因發送信號，誘導新生血管生成為其提供新鮮氧氣，同時也為癌細胞帶來生長和傳播所需的營養物質。文章作者表示："三陰性乳腺癌是癌症治療的一個挑戰，而JQ1能夠阻斷癌細胞對低氧的適應性變化，因此可成為幫助女性對抗惡性乳腺腫瘤的重要方法。"

7.CellRep：有效殺傷癌細胞需要兩類藥物「雙劍合璧

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2016.05.052

在一項研究中，研究人員發現一類抗血管生成藥物--多激酶抑製劑（TKIs）能夠誘導自發性乳腺腫瘤和肺部腫瘤小鼠模型改變低氧狀態。在該過程發生後，腫瘤會下調糖酵解過程，轉而長期依賴線粒體呼吸作用。

為了進一步發現參與這種代謝變化的信號途徑，研究人員利用轉錄組學，代謝組學和磷酸化蛋白質組學方法進行了分析，結果表明這種代謝變化是由HIF1α和AKT表達下調以及AMPK表達上調所介導，這些分子變化會導致腫瘤細胞對脂肪酸以及酮體的攝取和分解增強。這種代謝方式的轉變使得線粒體呼吸作用成為腫瘤存活的一個必要條件。基於上述發現，研究人員將苯乙雙胍或ME344等線粒體抑制性藥物與TKIs聯合使用，發現這兩類藥物能夠協同作用控制腫瘤生長，導致腫瘤細胞發生合成致死。

8.PNAS：「殺不死」的癌症幹細胞低氧環境下竟然還能存活！

doi: 10.1073/pnas.1602883113

來自美國約翰斯霍普金斯大學的研究人員利用人類乳腺癌細胞和小鼠模型研究了癌症幹細胞究竟如何在低氧情況下生存。一直以來，癌症幹細胞的增殖都被看作是癌症治療的主要障礙。

研究人員首先使用了兩種人類乳腺癌細胞系進行研究，他們發現低氧能夠誘導HIF蛋白表達，進而開啟一種叫做ALKBH5的基因，該基因的產物能夠移除NANOG mRNA上的甲基基團，抑制NANOG mRNA的降解。如果抑制ALKBH5蛋白的合成，NANOG的水平以及癌症幹細胞的數目就會減少；而過表達ALKBH5則可以在無低氧暴露的情況下降低NANOG mRNA的甲基化水平，並增加乳腺癌幹細胞的數目。

這項新研究表明低氧條件能夠通過胚胎幹細胞與乳腺癌幹細胞之間相同的生化反應鏈促進細胞生長，對該過程進行深入了解能夠幫助科學家們找到攻克癌症幹細胞增殖的新路徑。（生物谷Bioon.com）

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