揭開基因印跡之謎 科學家研究罕見遺傳病發病機制|醫學前沿

　　因為基因印跡異常，男孩Finn Miller罹患貝克威斯—韋德曼氏症，他正在家中與母親和哥哥一起玩耍。圖片來源：April Saul

　　關於一代人會向下一代人傳遞什麼，我們仍然有太多東西要去了解。

　　這些兒童身材矮小，經常拒絕父母喂飯。他們皮包骨頭，其體重可能僅相當於一名6個月大的健康嬰兒。20世紀70年代中期，當Madeleine Harbison在醫學院上學時，她的母親、美國波士頓麻省總醫院的一名兒科內分泌學家催促她認真了解是什麼阻止了他們的生長發育。

　　「這個群體的兒童有很多我們不了解的特殊之處。」Harbison的導師John Crawford對她說，「我希望你能了解它是什麼，弄清楚如何讓他們生長發育。」

　　隨後，Harbison完成了她在兒科內分泌學領域的學習。當時快退休的Crawford開始把自己的先天性不對稱—身材矮小—性發育異常綜合征（又稱原始侏儒症）患者送到她位於紐約曼哈頓上東區的辦公室。當時，Harbison還沒有意識到在大西洋的另一邊，法國巴黎一名醫生也碰到了一個醫學之謎：原始侏儒症兒童的鏡像翻版。罹患貝克威斯—韋德曼氏症的兒童出生時體格異常大。他們非常容易患兒童腎癌和肝癌。和原始侏儒症一樣，這種綜合征也出了囊胞性纖維症、血友病、家族黑蒙性白痴症等孟德爾疾病的範疇，該病緣於患兒父母體內存在異常基因組序列，並將其傳遞給後代。

　　恐怕還需要很多年，科學家才能讀懂原始侏儒症和貝克威斯—韋德曼氏症的運行機制。但受到DNA分析進步的驅動，他們發現這兩種綜合征與其他若干病症一樣，都屬於印跡紊亂。它們產生於獨特的基因子集，懷孕後，胚胎中來自於母親的DNA與來自父親的DNA表達不同。

　　最近幾年已經見證了印跡紊亂從黑暗中走了出來，此外還有對人類基因組在發育早期調控基因表達能力的更深認識。研究這些罕見病「能夠打開了解印跡現象的一條新通道。它們在胚胎髮育之初會對調控基因如何表達的刺激做出應答」，義大利都靈大學兒科學家Giovanni Battista Ferrero說，「這是科學領域的下一個大挑戰。」

　　印跡的起源

　　印跡的起源或許可以追溯到距今約1.5億年前的早期哺乳動物。實質上，印跡意味著在人類基因組的一些位點（總共約有100個基因），DNA的表現方式取決於雙親中哪一位將其傳遞給後代。「你繼承自母親或父親的DNA在這些印跡基因中並不完全相同。」紐約市西奈山伊坎醫學院遺傳學家Andrew Sharp說，「儘管它們可能擁有類似的序列」，但DNA的表達方式卻並不相同。

　　精子和卵細胞中的一些基因有一種叫作甲基分子的化學物質依附在它們之上，這一過程被稱為甲基化，當這個精子和卵子的DNA在胚胎內結合在一起的時候，這些分子能夠讓一些基因激活或沉默。在一些案例中，母親的該基因副本被激活，父親的基因副本被沉默。而另一些情況下則相反。然而，科學家對數十個人類印跡基因中每一個的功能並不清楚，但很多印跡基因似乎會引導出生之前的代謝和生長。

　　一些基因具有不同的化學標跡或印跡，這取決於它們來自於母親還是父親。印跡會影響基因表達，並可能反映在生育後代時母親和父親的興趣之間的競爭。

　　當印跡發生扭曲（目前研究人員仍不了解為什麼會這樣）時，就會造成嬰兒的健康問題。1991年研究向前邁進了一步，當時報道了小鼠體內的首個印跡基因。該現象發現者之一、現在賓夕法尼亞大學工作的Marisa Bartolomei說，當時尋找印跡基因是「脫離科學」。

　　由於發現了嚙齒類動物印跡基因，遺傳學家希望了解印跡是否能夠解釋人群中兩種明顯不相關的疾病之謎——普拉德—威利綜合征和安格爾曼綜合征。這兩種疾病的發病率為每1.5萬嬰兒中出現1例病例，罹患這些疾病的兒童並無相似之處：患普拉德—威利綜合征的兒童通常會身材矮小、青春期晚、吃的食物也過少，而患安格爾曼綜合征的兒童則會呈現出若干種發育遲緩，通常會伴隨癲癇和小頭症。

　　父母選擇

　　然而，在上述兩種綜合征中，基因缺陷（染色體15上缺失了一些DNA）看起來有些類似。研究患兒的遺傳學家了解到一些非常值得注意的地方。「如果你遺傳自父親的染色體存在缺失部分，你會患普拉德—威利綜合征；如果你遺傳自母親的染色體存在缺失部分，那麼就會患安格爾曼綜合征。」英國南安普頓大學醫學遺傳學家Karen Temple說。可能刪除區域包含著印跡基因，因此根據該基因如何表達會產生不同影響。但當時的基因組工具尚停留在初步階段，科學家並不能確定這些觀點。

　　1993年，3名科研人員憑此研究享譽全球，他們是紐西蘭奧塔哥大學的Anthony Reeve、瑞典斯德哥爾摩卡洛林斯卡醫學院的Rolf Ohlsson和美國馬里蘭州巴爾迪摩市約翰斯·霍普金斯大學的Andrew Feinberg。

　　Feinberg當時在治療罹患貝克威斯—韋德曼氏症和威爾姆氏瘤（或稱腎母細胞瘤）的一名男孩，這種兒童腎癌與該病存在普遍聯繫。最終，Feinberg發現一名健康人有兩個IGF-2基因副本，分別來自父親和母親。來自父親的基因副本自然表達，但來自母親的基因副本卻保持沉默。但在貝克威斯—韋德曼氏症中，患兒可能接受來自父親染色體11的兩個副本—— 一個是IGF-2，還有另一個伴隨而來的「生長」信號。與此相反的被擾亂的印跡則會導致「不要生長」的信號被削弱。無論其機制是什麼，其結果都是嬰兒生長過大。

　　10年後，法國巴黎兒科內分泌學家皮埃爾和瑪麗·居里大學的Irne Netchine與導師Yves Le Bouc揭開了原始侏儒症之謎。在Harbison開始其職業生涯之時，Le Bouc是一名研究貝克威斯—韋德曼氏症的醫生。當時Le Bouc和Netchine很好奇如果基因表達模式出現翻轉會發生什麼。如果IGF-2的兩個副本都表達時會出現貝克威斯—韋德曼氏症，那麼如果印跡朝著相反方向發展，即兩個副本都未被激活會發生什麼？他們與同事2005年在《自然—遺傳學》上揭曉了答案：原始侏儒症。

　　基因組學技術的發展

　　在20世紀90年代，研究人員常常只能找到明顯的染色體缺失，並千方百計設法推斷這些缺失如何影響細胞工作。現在，他們能夠輕而易舉且以價格低廉的方式通過相關化學變化測量基因印跡。這是因為當一個甲基分子停靠在DNA旁邊時，該DNA擁有被改變後的特徵，包括不同的分子重量以及對特定酶的不同敏感性。

　　然而，隨著科學家更多地探測印跡疾病的基因組學，這幅圖景就變得越複雜。貝克威斯—韋德曼氏症的風險是癌症，而且在8歲之前發病率最高，這讓許多家庭最為害怕。但這個問題遠未解決。如果篩查能夠顯著提高孩子的健康幾率，那麼就會更容易證明其有效性，費城兒童醫院和賓夕法尼亞大學兒科遺傳學家Jennifer Kalish說。此外，即便是低風險的兒童也比那些沒有罹患這些病症的兒童發病率更高。

　　原始侏儒症也是研究的一個焦點。對於Harbison來說，他已經給患者開了多年外用生長激素混合體。比如她認為，叫作芳香酶抑製藥的一種抗乳腺癌藥物可以讓發育不良的兒童多幾年時間發育。目前，芳香酶抑製藥正在法國一家診所進行臨床試驗。

　　儘管貝克威斯—韋德曼氏症和原始侏儒症都屬於罕見病，但它們卻提出了另一些廣泛存在的問題。科學家正在發現大眾人群癌症和異常印跡之間的越來越多的聯繫。「關於一代人會向下一代人傳遞什麼。」她說，「我們仍然有太多東西要去了解。」