炎症性腸病的飲食治療

Diet therapy for inflammatory bowel diseases: The established and the new

Franziska Durchschein, Wolfgang Petritsch, Heinz F Hammer

Abstract

Although patients with inflammatory bowel diseases (IBD) have a strong interest in dietary modifications as part of their therapeutic management, dietary advice plays only a minor part in published guidelines. The scientific literature shows that dietary factors might influence the risk of developing IBD, that dysbiosis induced by nutrition contributes to the pathogenesis of IBD, and that diet may serve as a symptomatic treatment for irritable bowel syndrome-like symptoms in IBD. The role of nutrition in IBD is underscored by the effect of various dietary therapies. In paediatric patients with Crohn』s disease (CD) enteral nutrition (EN) reaches remission rates similar to steroids. In adult patients, however, EN is inferior to corticosteroids. EN is not effective in ulcerative colitis (UC). Total parenteral nutrition in IBD is not superior to steroids or EN. The use of specific probiotics in patients with IBD can be recommended only in special clinical situations. There is no evidence for efficacy of probiotics in CD. By contrast, studies in UC have shown a beneficial effect in selected patients. For patients with pouchitis, antibiotic treatment followed by probiotics, like VSL#3 or Lactobacillus GG, is effective. When probiotics are used, the risk of bacterial translocation and subsequent bacteremia has to be considered. More understanding of the normal intestinal microflora, and better characterization of probiotic strains at the phenotypic and genomic levels is needed as well as clarification of the mechanisms of action in different clinical settings. A FODMAP reduced diet may improve symptoms in IBD.

文獻來源：World J Gastroenterol 2016 February 21; 22(7): 2179-2194

摘要：儘管IBD患者對於飲食治療十分感興趣，但相關指南中飲食指導只佔了很小的一部分。有研究認為，飲食會影響IBD疾病的進展，營養失衡會誘發IBD，並且飲食可能可以緩解IBD患者的腸易激癥狀。營養對於IBD的影響一直是被低估的。在CD兒童患者中腸內營養的對疾病的緩解率可以達到類似激素的效果。然而在成人患者中，腸內營養的療效不如激素。腸內營養對潰結患者無效。全腸外營養對於IBD的治療也不如激素或腸內營養。而益生菌的治療也僅在特殊情況下推薦使用。沒有有效證據表面益生菌對於CD的治療有效。但是在潰結患者中，益生菌對特定病人有效。對於合併有儲袋炎的患者，抗生素聯合乳酸菌等益生菌治療是有效的。益生菌的使用將有可能導致細菌易位或者菌血症的風險。對腸道正常菌群、益生菌的表徵和基因水平以及不同臨床表現的機制分類的理解是十分必要的。低FODMAP的飲食可能改善IBD的癥狀。

關鍵詞：腸內營養；全腸外營養；益生菌；FODMAP；CD;UC

引言

全球大概有2百萬人患有炎症性腸病（炎症性腸病），包括克羅恩病（CD），潰瘍性結腸炎（UC）和儲袋炎。IBD的病因病理還未被闡明。據文獻報道，儘管環境因素也參與到IBD的發病中，但IBD可能部分與黏膜對腸道細菌的免疫反應相關，黏膜屏障功能受損可導致細菌侵犯到固有層，從而引發全身炎症反應。

IBD最早僅在發達國家中較為普遍。20年來，許多針對西歐和北美的研究發現，IBD已不再是一種罕見病，其發病率正在逐年上升，多達0.5%的患者受到IBD的困擾。在日本和東歐，IBD的發病率也在逐漸增加。IBD流行程度較低國家的人群，移民到發病率高的國家後，其患病率也增加。CD的發病率增加的比UC要快。這種增長趨勢和IBD的及時診斷和對IBD的日漸重視有關。但是向西式生活習慣轉變對於發病率的影響，也提示了環境因素在IBD的發生髮展中的重要作用。

環境因素如西方生活習慣等被認為是IBD的誘因之一，主要包括吸煙、闌尾切除術、過度清潔衛生以及口服避孕藥的使用。西方生活方式中飲食習慣的改變與IBD的發生有明顯的關係。最初，在20世紀60年代，由於飲食中牛奶的增加導致IBD的發病率增加。近年來，越來越多的食物組分影響了IBD的發病率。過去20年間，果糖的攝入增加了超過20%，鹹味點心、披薩、穀物以及含糖飲料的攝入量則增加了近50%。食物以及細菌是消化道最常見的抗原，可以大膽猜測飲食因素在IBD的發病中起重要作用，可能是通過腸道菌群和黏膜免疫系統的相互作用來實現的。

IBD治療管理的主要目標是為了促進疾病緩解並阻止疾病進展。藥物治療是目前主要的治療方式，但是有較多的副作用並且可能會發生耐葯，從而需要手術治療。營養在IBD患者的臨床護理中有著舉足輕重的地位，30年前就有了關於IBD飲食治療有效性的研究。1984年，O』Mora?in等人報道了CD患者急性迴腸炎的治療，儘管其中的機制尚未被闡明。元素飲食達到了和激素相似的治療效果，疾病得到了有效的緩解，為CD的治療提供了新思路。主要的理論有改善營養狀況、降低腸道敏感性、避免食物添加劑以及改變腸道菌群組分等。腸道炎症可能是由腸道菌群的異常反應而誘發，這意味著飲食結構和他們的代謝產物可以改變黏膜的屏障功能。

營養治療與控制組的比較

近10年來，諸多營養元素和他們在IBD發病中的作用被廣泛研究。Persson等人發現一周兩次消費快餐食物會增加患IBD的風險。流行病學研究認為IBD與較多攝入「西式飲食」相關，包括高糖、高脂以及低纖維素的攝取。相反的，富含蔬菜水果，橄欖油，魚肉，穀物堅果的飲食結構能降低小兒IBD尤其是CD的發病率。

飲食因素和CD的聯繫已被多次報道。這些因素包括脂肪攝入的數量和質量，快餐食品的攝入，總蛋白質和能量攝入。CD患者比控制組攝入更多的糖類或穀物。Geerling 等人報道稱CD患者攝入更多的碳水化合物，但仍不明確是否是由於減少了其他脂肪和蛋白質的攝入。他們還發現克羅恩病活動期的患者（CDAI＞150）比緩解期攝入更多的碳水化合物。但此類結果尚有爭議，一些研究並沒有證實高糖飲食和CD發病之間的顯著相關。

亞油酸、紅肉中的N-6不飽和脂肪酸、各種食用油和某些人造黃油的高攝入量都與UC的風險增加有關。亞油酸能分解成花生四烯酸，這是一種促炎物質，並且在UC患者的黏膜聚集。

IBD和營養成分之間聯繫的潛在機制

飲食引起IBD的可能機制包括飲食抗原的直接影響，飲食誘導的基因表達的改變，腸道菌群的構成改變以及對腸道通透性和免疫系統的影響。

關於CD的病理機制的假設主要是腸道通透性的增加，可能導致上皮下組織對腸腔中促炎物質的暴露增加。未經完全吸收的碳水化合物經細菌代謝後，造成腸腔內短鏈脂肪酸的聚集，從而誘導細胞凋亡，可逆地影響上皮細胞的屏障功能。FODMAPs(可發酵寡聚糖和多元醇)是一種不易吸收的碳水化合物，它們和炎症性腸病之間的因果關係，以及和食物攝入相關的社會經濟價值尚不清楚。此外，食物加工和烹飪的作用也值得探討。

Kiss等人發現蔬菜中的一些食物成分與腸道免疫受體的相互作用能影響腸道免疫力。十字花科的蔬菜（如花椰菜、捲心菜、甘藍等）可以激活在脊椎動物細胞中普遍存在的芳基碳氫化合物受體（AhR）。AhR在腸上皮內淋巴細胞高度表達，參與到抵禦腸腔攻擊中。這種受體在IBD患者的腸道中表達受抑制，AhR激活可以抑制小鼠腸道的炎症和結腸炎的發生。AhR系統似乎是聯繫外部環境刺激與免疫系統間的橋樑。飲食因素可能與AhR系統發生相互作用，AhR能影響細胞因子表達，防禦素的合成，抗菌肽以及一系列微生物成分。營養成分激活AhR系統，可能為IBD患者帶來獲益。目前尚未有關於營養因素對AhR激活作用的臨床研究。

腸道微生物的作用

據估計，結腸微生物群數量多達1014個。人類腸道有500~1000種不同的腸道細菌，其中90%以上為厚壁菌門和擬桿菌門。其餘主要是放線菌、變形菌、梭菌、螺旋體以及疣微菌門。人類出生時腸道菌群是無菌的，1小時後細菌開始滋生繁衍。根據飲食和餵養的方式不同，嬰幼兒的腸道菌群組成差別很大。在兒童階段，腸道菌群多樣性發展的更為穩定和趨於個性化，腸道菌群和宿主之間形成良好的共生關係。這種複雜的生態系統幫助機體抵禦病原體的入侵，獲取養分和上皮結合位點。腸道為微生物的生存繁衍提供了適宜的環境，微生物反過來又幫助酵解不易消化的物質。腸道微生物的平衡對於宿主保持健康十分重要，但這種平衡容易被多種因素影響，如遺傳因素、抗生素的使用、腸道炎症以及飲食。

和食物一樣，微生物是最常見的腸道抗原，引起腸道炎症反應。不同的飲食方案可能改變腸道菌群的組分，從而影響IBD的發病風險。但是很少有數據來評估這個問題。在動物模型中，飲食中脂肪和碳水化合物含量的變化能顯著影響腸道微生物群。

腸道微生物對於IBD的作用引起了對IBD患者不正常菌群和正常人群腸道糞便菌群交換的研究的興趣，然而此類研究仍缺乏有利的證據。近期發表的一篇關於IBD患者糞菌移植（FMT）的文獻綜述總結回顧了31篇文章中的133名患者，其中43%的患者有難辨梭菌感染。71%的患者得到了改善。FMT可能對改善IBD有所幫助，但仍有待進一步研究。

微生物，免疫功能和IBD

人類結腸微生物群對免疫功能和炎症反應的調節起著重要的作用，有研究表明腸道菌群參與了IBD的發病。NOD 2/CARD15基因多態性和CD的關係表明IBD和腸道微生物之間的聯繫。該基因在細菌肽聚糖識別中起重要作用，小鼠體內NOD2的缺乏增加了對腸道細感染的易感性。IBD患者NOD2的異常降低了對外來細菌的耐受性，從而引起腸道繼發感染。此外，動物模型表明當動物處於無菌環境中時，腸道炎症未能發生，這支持了腸道微生物群參與IBD發病的假設。細菌功能失衡在IBD發病的起始環節起重要作用。此外，基因研究已證實許多IBD的相關等位基因與保護宿主免受細菌入侵有關。這些位點包括了參與調節上皮屏障或固有免疫的基因。

腸道微生物的改變也和IBD相關。Ewaschuk等人研究發現擬桿菌、糞腸球菌、陰溝腸桿菌、腸道螺桿菌、梭桿菌、附著/侵襲性大腸桿菌、真細菌以及消化鏈球菌是對腸道微生態有害的細菌。相反的，乳酸菌、雙歧桿菌、唾液鏈球菌、酵母菌、丁酸梭菌、瘤胃球菌以及大腸桿菌屬Nissle 1917似乎是有益的。IBD患者，尤其是CD患者的腸道存在生態失調，有一個或數個有害的微生物種定植。IBD患者與健康對照組相比，厚壁菌減少而變形菌增多。已經證實，迴腸切除後炎症複發與新的迴腸末端暴露於糞便中有關。但不清楚是排泄物中的何種成分引起了炎症。

飲食治療作為治療新選擇

儘管諸如TNFα單抗等藥物能改善重症IBD的短期預後，但仍需要一個低風險的替代方法或輔助療法。大量的試驗研究飲食在炎症性腸病中的療效和作用機制。一直以來，營養被視為IBD的輔助治療而非一種直接的治療策略。給予大量特殊營養物質可以影響不同的靶點，飲食治療不僅僅作為一種支持治療，還可以用於誘導或維持緩解。

許多研究表明，IBD的臨床緩解和黏膜癒合可以通過飲食治療來實現。已有部分關於IBD患者腸內營養（EN）、全腸外營養（TPN）、益生菌治療或低FODMAP飲食治療的相關研究發表，但是由於研究的異質性，飲食治療仍未被推薦為常規臨床療法。本文探討了IBD飲食治療的相關概念，包括腸內營養，全腸外營養，益生菌以及FODMAP等。

腸內營養：

CD患者的腸內營養治療：已有大量研究分析腸內營養對於IBD的作用，腸內營養可以通過鼻飼或口服給葯。目前，主要有兩種形式供給腸內營養，一種是包括氨基酸、單糖或寡糖、中鏈甘油三酯等成分的要素膳，容易消化，易於吸收。另一種是一種包括整蛋白、澱粉水解物的多聚膳，口感更佳。

2006年歐洲腸外和腸內營養指南強調了腸內營養在治療IBD中的作用。一般來說，腸內營養用於滿足營養不良的CD或UC患者的營養需求，並且是獲得緩解的一線治療方法。但在成人中，腸內營養只有在激素不耐受時才作為備選方案。根據歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）的指南，在特定病人中，腸內營養可以與其他藥物一起用於維持緩解。

Meta分析和Cochrane的綜述回顧了腸內營養對於CD患者的治療效果，大部分結果顯示腸內營養作為唯一的營養來源可以誘導臨床緩解和黏膜癒合。許多研究評估了兒科CD患者中腸內營養的作用，以避免激素抑制生長的風險。

誘導緩解：兒科研究支持腸內營養對於IBD的作用，可以達到接近糖皮質激素的療效，對於促進生長和黏膜癒合效果甚至優於激素。一項meta分析比較了腸內營養和激素用於誘導緩解的治療效果，發現沒有顯著性的差異。全腸內營養的緩解率比部分腸內營養要高。Day等人評估了27名僅接受多聚膳的處於克羅恩病活動期的患兒，6~8周後，80%新診斷的患兒和58%既往確診的患兒均獲得緩解。

在大部分兒科IBD中心，6~8周腸內營養作為常規的治療手段，大部分（90%）為多聚膳。再次開放飲食時的營養方案各異，但通常都包括了初始低纖維素飲食（26%）或降低腸內營養比例，逐漸開放正常飲食（56%）。

在成人患者中，一項Cochrane對於6項RCT研究的meta分析比較了192名接受腸內營養治療的患者和160名接受激素治療的患者，發現對於活動期的克羅恩病，腸內營養誘導緩解的效果不如激素。但這一結論是基於一項意向性分析，接受全腸內營養的患者緩解率與接受激素治療的患者相仿。相比安慰劑治療（20~30%），接受腸內營養的患者緩解率可達60%。Lochs等人比較了單獨使用腸內營養和使用激素和柳氮磺吡啶的克羅恩病活動期患者（CDAI＞2000），6周後，腸內營養組53%的患者和藥物治療組79%的患者達到了緩解（CDAI下降40%或至少100分）。在這項研究中，對於克羅恩病活動期的患者，腸內營養的作用不如激素合用柳氮磺吡啶有效。

維持緩解：腸內營養不僅可以用於誘導緩解，還可用於維持緩解。成人和兒童的一些研究表明，腸內營養對於通過藥物或手術獲得緩解的IBD患者有維持作用。這些研究發現接受腸內營養的患者複發率顯著低於正常飲食的患者。粘膜細胞因子如白介素-1β,白介素- 6和腫瘤壞死因子α在接受腸內營養的患者中顯著減少，說明EN能改善粘膜炎症，從而促進緩解。Takagi 等人對51名克羅恩病緩解期患者進行研究，將其分為兩組，其中26名患者日常一半的能量以腸內營養的形式供給，另外25名患者飲食不受限制。11.6個月隨訪後，半腸內營養組的複發率為34.6%，而自由飲食組的複發率高達64%（複發定義為CDAI大於200或需要新重新治療誘導緩解）。這項研究認為超過一半以上能量通過腸內營養供給能有效的維持緩解。Hanai等人比較了6 -巰基嘌呤（6-MP）、要素膳和無特殊處理的克羅恩患者在維持緩解方面的差異。24個月後，3組的臨床緩解率分別為60%，47%和27%。6-MP組合要素膳組的緩解率顯著高於控制組。6-MP組合要素膳組之間無顯著差異。

在另一項回顧性研究中，腸內營養相比未接受營養治療的CD患者，顯著降低了其1年內的臨床和內鏡複發率。這項研究納入了40名達到臨床緩解（CDAI<150）的成年cd患者。其中20名患者接受了夜間要素飲食和日間低脂飲食治療，而另外20名患者既沒有接受飲食治療也沒有進行飲食限制。25%腸內營養組以及65%非腸內營養組的患者在1年內複發（cdai>150）。

Yamamoto等人評估了腸內營養對於接受英夫利昔單抗（IFX）維持治療的CD患者的維持緩解作用。本研究表明，對於接受IFX治療的CD患者，腸內營養並不能提高臨床緩解率。

黏膜癒合：腸內營養可能有助於黏膜癒合。Yamamoto等人的研究表明要素膳能降低成年CD患者黏膜細胞因子的產生。此外，一些兒科的研究發現，腸內營養比激素對於誘導黏膜癒合更加有效。除了癥狀改善外，對於CD患者的主要治療目標就是黏膜癒合，腸內營養相比激素而顯出的優勢使其值得被選為一種備選的治療方法。

不同腸內營養配方的比較：已有一些研究對不同腸內營養配方治療CD的效果進行了對比，主要包括要素膳，半要素膳，以及多聚膳。Cochrane 一項根據10個臨床試驗的meta分析沒有發現要素膳和半要素膳之間存在顯著差異。沒有研究表明任何一種腸內營養配方優於其他配方。這可能意味著腸內營養本身是一個獨立因素。同樣的，通過比較高Omega-3脂肪酸和高Omega-6脂肪酸飲食發現，高脂與低脂的腸內營養也沒有差異。此外，整蛋白和氨基酸的作用也是相仿的。總之，脂肪和蛋白質的類型不同並不會對腸內營養的治療效果造成影響。腸內營養的療效也不受CD的發病部位影響。但是由於不同配方的組成各異，這項meta分析的可信度仍值得懷疑。

潛在機制：腸內營養改善克羅恩病的機制尚不明確。主要的假設有腸內營養改變或減少腸道微生物，避免了破壞吞噬細胞功能的長鏈脂肪的攝入，除去了普通飲食中食物添加劑等有害成分。IBD患者營養不良的問題常常影響了免疫功能和黏膜癒合。當營養狀況得到糾正，就可以加快創面癒合，降低腸壁通透性，從而促進黏膜修復。

腸道通透性在CD中發揮重要的作用。上皮細胞之間異常的緊密連接將對增加腸腔抗原攝取，從而導致炎症活動。要素膳可以降低腸道通透性，並且能改變糞便的微生物組成。

一項針對兒科CD患者的研究發現，全腸內營養的患者其腸道微生物的多樣性降低，但是變形菌的數量增加。Leach等人將接受全腸內營養的CD患者的糞便與控制組相對比。起初，兩者的糞菌組成相似，但是8周後，全腸內營養的患者細菌多樣性顯著低於對照組。

腸內營養的遠期效果：與激素相比，腸內營養的遠期副作用顯然較少。但其效果也受到多種因素制約，如口感不佳，食用不便，依從性差以及費用高昂等。腸內營養最主要的問題還是在於其高複發率，大約50%的患者在經過6個月之後改為正常飲食後複發。有證據表明，在腸內營養誘導緩解後應逐漸恢復正常飲食。當患者結束腸內營養2~4周內，在改為正常飲食前先部分限制飲食。依從性較好的患者在達到臨床緩解後接受了半要素膳，即一日能量所需的一半由要素營養提供，這些患者2年內的緩解率可達到59%。快速恢復正常飲食容易導致疾病的複發，並且飲食治療對於結腸及肛周的病變效果較差。

UC患者的腸內營養治療

目前尚沒有證據支持腸內營養對於活動期潰結有效。一項對比了TPN和EN作為活動期潰結輔助治療的回顧性研究發現，TPN組和EN組其緩解率以及結腸切除術的比例是相似的。

全腸外營養（TPN）

由於食物抗原是黏膜免疫系統的一種重要的刺激物質，腸道的充分休息和券腸外營養被認為是IBD的一種治療選擇。以TPN為基礎的IBD治療方案的目的在於讓腸道充分休息，改善營養不良，消除抗原對黏膜的刺激。在20世紀80年代，對於TPN的研究非常盛行，TPN被用於治療中度~中度的克羅恩病患者。

Mu?ller等人回顧性的評估了30名CD患者中TPN的療效，其中83%的患者達到了緩解，25名患者通過3周在院9周在家的腸外營養，避免了手術治療。但與此同時，患者的複發率也較高。Greenberg等人比較了全腸外營養，結合鼻飼的部分腸外營養和結合正常飲食的部分腸外營養的療效。發現緩解率沒有顯著差異（分別為71%，58%和60%）。Ostro等人評估了100名對傳統治療耐葯的CD患者中全腸外營養的作用。90名患者接受了完全的營養替代，10名患者接受了去蛋白的治療。77名患者獲得了臨床緩解。緩解率並不受病變的位置影響。此外，TPN對於克羅恩病瘺管形成有重要的作用。TPN和腸內營養相比，花費更多，風險更大，有可能引發敗血症等併發症，因此僅適用於難以通過腸內營養獲取足夠營養的患者。

2項針對重度潰結的研究表明，TPN對於重度的活動期潰結無明顯療效。

益生菌

有越來越多的研究表明，IBD和腸道菌群改變有關，但是由於腸道菌群十分複雜，該方面的研究仍處於起步階段。研究認為IBD患者存在益生菌和有害菌的失衡，諸如黏膜相關大腸桿菌增加，雙歧桿菌和乳酸菌則數量減少。調節這種腸道菌群失調對IBD的治療有一定的作用。但是抗生素治療的作用十分有限。益生菌治療能促進腸道菌群平衡，增強腸道屏障功能，改善局部的免疫反應。益生菌是一類有活性的微生物，當達到足夠數量時，能為為宿主健康帶來獲益。益生菌的作用具有菌株特異性，因此對不同益生菌的研究比較和meta分析存在一定的問題。

由於腸道菌群的個體差異性，乳酸菌或雙歧桿菌等益生菌和布拉酵母菌等的IBD治療仍存在挑戰。益生菌治療IBD的機制包括他們與腸道菌群的相互競爭關係，抗菌代謝物的產生、他們與上皮或免疫調節的相互作用等。B細胞、T細胞、樹突狀細胞以及巨噬細胞都參與了固有免疫和適應性免疫。益生菌能夠降低腸道PH值，對抗病原菌，抑制細菌粘附和易位，還可以產生抗菌物質和防禦素。例如，大腸桿菌Nissle1917能抵禦侵襲性大腸桿菌的入侵，對缺乏IL-10的小鼠予乳酸菌治療可降低腸道螺桿菌的數量，從而減少結腸炎的發病。結腸炎的體外模型研究表明，大腸桿菌可減少黏膜炎症因子的分泌。益生菌還可以通過調節腸道屏障功能影響細胞間的連接和的穩定性。上皮細胞粘液分泌、氯化物分泌以及緊密連接蛋白的變化，可能改善腸道的黏膜屏障功能。

尚未有人群研究證實益生菌對於異型增收或結腸癌的治療作用，但是在動物實驗中益生菌可以延緩炎症向異型增生以及結腸癌的轉變的進程。口服唾液乳酸桿菌UCC118可以顯著降低IL-10 -/- 小鼠結腸癌的發病率。通過皮下注射給葯則可以降低IL-10 -/- 小鼠體內促炎細胞因子的水平。

因此，益生菌可能通過調節炎症反應或腸道微生物組成來改善IBD的癥狀。許多研究試圖確定各種益生菌在IBD中的作用，相信此類研究還會不斷湧現。

CD患者的益生菌治療

目前並沒有有力的科學證據表明任何一種益生菌可以治療克羅恩病。ECCO指南並不推薦益生菌用於克羅恩病維持緩解期的治療。益生菌對於CD患者的作用尚不明確，目前僅有一些小樣本的研究，缺乏隨機雙盲的RCT研究。

唯一一項獲得正面結論的研究是Guslandi等人對32名CD患者進行研究，實驗組採用了布拉氏酵母菌聯合美沙拉嗪2g/d治療，對照組僅採用美沙拉嗪3g/d治療。實驗組的複發率顯著降低（實驗組6.25%，對照組37.5%）。

Fujimori等人對10名對5-ASA或類固醇耐葯的CD活動期患者給予長達12個月的雙歧桿菌和乳酸菌以及車前草治療。6名患者達到了緩解，1名獲得部分緩解，還有3名患者未見明顯改善。治療前後CRP和ESR無顯著差異。Malchow等人對28名CD活動期患者給以潑尼松結合大腸桿菌或安慰劑治療。大腸桿菌Nissle1917是一種非致病性大腸桿菌，能夠抑制外來病原菌的生長。這種益生菌能對抗腸道沙門氏菌、痢疾桿菌、耶爾森氏菌、霍亂弧菌等感染。在這項研究中，在24天內逐漸增加Nissle大腸桿菌的用量至5x1010/d，經過1年的治療，兩組在誘導緩解的時間上未見顯著差異。有研究對比了GG型乳酸菌和安慰劑對於CD患兒的作用，發現乳酸菌對於維持緩解沒有顯著的療效。Schulze 等人也將GG型乳酸菌與安慰劑進行的比較，11名輕度~重度的CD患者接受了2周的抗生素治療（環丙沙星、甲硝噠唑），以及12周的激素降階梯治療。在抗生素治療1周後，患者被隨機分配到實驗組和對照組，接受6個月的乳酸菌或安慰劑治療。兩組的複發率和平均再發時間未見顯著差異。

手術治療後CD複發：Prantera等人觀察了45名接受回盲腸切除術的患者，1年後並未發現乳酸菌或安慰劑組有所獲益。Marteau等人研究了約氏乳酸桿菌對於小腸切除後的CD患者的作用。在6個月的治療後，乳酸菌組和安慰劑組沒有顯著差異。Van Gossum 等人也獲得了相同的結論。

UC患者的益生菌治療

有研究提示，某些菌種對於UC的治療是有效的。例如VSL#3益生菌由4500億單位8種乳酸菌組成。71名患者通過8周的VSL#3治療，其效果顯著優於未經治療的73名對照組患者。VSL#3能顯著降低輕中度潰結的活動性，但並不能降低直腸出血或UC複發的概率。Bibilono等人對34名傳統治療無效的UC患者採用了VSL#3治療，6周後反應率達到77%。

24名輕中度UC患者接受了4周的布拉氏酵母菌治療後，治療反應率為68%。Zocco等人評估了GG型乳酸菌對於靜止型結腸炎患者的療效。比較單獨使用乳酸菌或美沙拉嗪，以及乳酸菌和美沙拉嗪聯用的效果，GG型乳酸菌可以達到和美沙拉嗪相似的維持緩解的療效。經過12個月的治療，乳酸菌組、美沙拉嗪組和雙葯聯用組分別獲得了85%、80%和84%的維持緩解率。

Ishikawa等人調查了日常食用添加雙歧桿菌的牛奶的患者，對比僅用5-ASA和激素治療的病人。在12個月後，益生菌治療的患者急性加重的概率顯著降低。

Kruis等人對比了大腸桿菌Nissle1917和美沙拉嗪1500mg/d治療的103名UC患者，複發率未見明顯差異。說明大腸桿菌Nissle1917作為一種無毒副作用的治療手段對潰結是有效的。Rembacken等人同樣評估了Nissle大腸桿菌對於83名活動期潰結患者維持緩解的效果。採用傳統療法進行誘導緩解，之後隨機分成益生菌組和美沙拉嗪組維持治療，兩組複發率無顯著差異。

ECCO指南推薦Nissle大腸桿菌作為UC患者5-ASA的替代治療。

儲袋炎

目前為止關於IBD益生菌治療的最有力證據來自於對儲袋炎的治療。ECCO指南推薦益生菌作為儲袋炎複發的潰結患兒在抗生素誘導緩解後的維持緩解治療。

儲袋炎是繼發於潰結的一種特發性炎症，在全結腸切除的患者中有約15%~53%發生了儲袋炎。儲袋炎的發病可能與免疫反應導致的糞便瘀滯有關。一項研究比較了VSL#3與安慰劑在治療慢性複發儲袋炎上的差異，在接受一個月抗生素治療後，予以9個月的益生菌或安慰劑治療，益生菌組85%的患者維持緩解，而安慰劑組均複發。這一結果也同樣被一項全球的多中心研究所證實。Shen等人研究了VSL#3對儲袋炎的作用，在8個月的治療後，71%的患者由於複發或副反應而中止了治療。

Gionchetti 等人對益生菌療法對儲袋炎的療效進行評估發現，40名患者在接受手術治療後1周開始為期12個月的VSL#3 或安慰劑治療，益生菌組中僅有10%的患者發生了急性儲袋炎，而安慰劑組的發病率則高達40%。益生菌組的排便頻率也顯著減少。

Gosselink等人對於GG型乳酸菌的研究也有相似的結果。3年內對39名患者的隨訪發現，益生菌治療組發生儲袋炎的概率顯著低於安慰劑組。然而目前仍沒有證據可以證明早期使用益生菌或益生元能防止儲袋炎或IBD的進展。Kuisma等人比較了GG型乳酸菌和安慰劑對於急性儲袋炎的療效發現兩組沒有顯著差異。

安全問題

儘管益生菌被認為是安全的，仍有個案報道稱益生菌療法可導致菌血症或感染性心內膜炎。此外，由益生菌引起其他細菌的抗生素耐葯，以及重症IBD患者中益生菌通過炎症水腫的腸道黏膜發生易位的風險都需要引起重視。如上文所述，調節腸道菌群的治療方法正面臨著挑戰，不論是益生菌種類、劑量、給葯頻率還是用藥時間都需要進一步研究來明確。腸道菌群的個體差異性也需要被考慮到。未來的研究還可進一步針對非活菌治療進行。因為一些益生菌的作用僅由他們的DNA所介導即可。

FODMAP

隨著快餐食品、整蛋白、果糖攝入的急劇增加。IBD的發病率近年來逐漸上升。FODMAP（不可完全吸收的可發酵碳水化合物）攝入和IBD發病之間的關係被提出。在20世紀80年代和90年代，不易吸收的短鏈碳水化合物對於胃腸道癥狀的影響已被證實。這類不能被完全吸收的碳水化合物和多元醇被稱為FODMAPs。主要包括低聚糖(多見於小麥、洋蔥和豆類)，乳糖(牛奶和奶製品中多見)，果糖(存在於蘋果和其他水果蔬菜以及蜂蜜中)，半乳糖(豆類中)和山梨糖醇(核果和人造甜味劑) 。FODMAPs在小腸內極少被吸收，由於他們的分子大小和滲透作用，能吸收水分進入腸腔。此外，FODMAPs經腸道細菌發酵可產生大量氣體，引起胃腸道癥狀。

一些研究發現低FODMAP飲食可以用於治療腸易激綜合征（IBS）。這類飲食嚴格限制諸如小麥、洋蔥、大豆、一些果蔬以及食品添加劑等FODMAPs的攝入。營養學的研究表明，減少FODMAPs的攝入可以減少50%患者的癥狀。有報道稱低FODMAP飲食的IBS患者癥狀較輕，並且70~80%的患者在重新開始高FODMAP飲食後癥狀複發。

57%CD患者和33%UC患者有IBS類似的癥狀。低FODMAP飲食也可以作為IBD的一種治療選擇。有3種現象支持FODMAP參與IBD的假設。首先，大量攝入FODMAP和果糖是西方國家僅幾十年來的一種趨勢。其次，克羅恩病和糖類攝入量增加有關。第三，FODMAP過量攝入增加了腸壁通透性從而引起了克羅恩病。基於這樣的觀察，關於FODMAP和IBD的研究逐漸開展起來。Barrett等人對12位迴腸切除術後的患者分別給予4天的高FODMAP和低FODMAP飲食。由於FODMAPs的高滲作用，20%的高FODMAP飲食患者其迴腸的分泌增加，提示FODMAP的增加可能提高克羅恩病的易感性。FODMAP經過腸腔，隨後快速酵解，可能引起細菌的大量繁殖，從而二度引起腸道滲透性的增加。Croagh等人回顧性的研究了低FODMAP飲食對於IBD患者的療效。70%接受3個月低FODMAP飲食的患者其腹痛腹瀉腹脹的癥狀得到顯著的改善。

Zhou等人在小鼠身上研究了細菌在調節FODMAP對腸道炎症影響中的作用。高FODMAP飲食的小鼠2周後出現了腸道菌群失調，黏膜炎症以及腸道通透性受損。Pedersen等人對89名被IBS癥狀困擾的IBD患者進行探究，發現低FDOMAP飲食的患者癥狀得到顯著緩解。在這項研究中，70%的IBD患者在研究初期表現為菌群失調，在改變飲食6周後，50%的患者有此類癥狀。6周的低FDOMAP飲食並沒有顯著改變腸道的微生物組成。

然而遺憾的是，IBD患者低FODMAP飲食的研究大部分是回顧性研究或非控制變數的研究，缺乏飲食干預導致炎症改變的客觀評價指標。低FODMAP飲食大量限制了很多果蔬的攝入，恢復FODMAP飲食後癥狀複發的情況仍需要評估。

結論

藥物治療仍舊是目前IBD的主要治療方法。但是飲食治療對IBD患者依然十分重要。然而已有的指南中，飲食指導所佔比例甚微。科學研究表明，飲食不僅僅影響IBD的發生髮展，還影響其它腸道黏膜炎症反應。此外，飲食治療可能有助於改善IBD患者的腸易激癥狀。富含動物脂肪和動物蛋白，但是缺乏纖維素的西方飲食模式，會增加IBD的風險。由於營養成分改變而引起的菌群失調是IBD發病的原因之一。

表1中概括了不同營養方案對IBD的影響。由於缺乏大型的前瞻性的RCT研究，營養治療並不作為推薦。不同的關於對IBD進行營養干預的方法（如腸內營養（EN）、全腸外營養（TPN）、益生菌或者低FODMAP飲食）之間缺乏可比性。但是對於IBD患者的營養治療的療效是被低估的，尤其是對於兒科患者而言。在CD患兒中，腸內營養是被廣泛接受的一種治療手段。腸內營養和激素能實現幾乎相同的緩解率。儘管有研究認為對於成人克羅恩病患者腸內營養和激素一樣有效，但meta分析結果顯示對於成年人來說腸內營養的效果不如激素。飲食中的蛋白質或脂肪成分並不會影響臨床專櫃。腸內營養對於潰結的患者來說也不是一種有效的治療手段。

表1.TPN對於IBD的療效不如激素和腸內營養

益生菌治療僅在特殊的臨床條件下被推薦使用。並沒有有力的證據支持對克羅恩病患者進行益生菌治療。但是對於潰結患者來說，益生菌治療可使部分患者受益。對於繼發儲袋炎的患者，儘管益生菌的使用可能增加細菌易位以及繼發菌血症的風險，但抗生素治療聯合VSL#3、GG型乳酸菌等益生菌製劑對於維持緩解仍是十分有效的。益生菌治療的潛力巨大，對腸道正常菌群、益生菌的表徵和基因水平以及不同臨床表現的機制分類的理解是十分必要的。低FODMAP飲食可以改善IBD患者的癥狀。仍需要更多的研究來幫助評估各種飲食療法對IBD的治療效果。

（編輯及整理：夏璐）

譯者介紹

周辛欣，浙江大學醫學院附屬第一醫院消化內科主治醫師，醫學博士，主要研究方向為炎症性腸病發病機制與診治研究，目前主持國家自然科學基金項目1項，浙江省自然科學基金項目1項，浙江省中醫藥課題1項，參與國家及省部級課題多項，發表SCI論文多篇。

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