腫瘤相關特殊醫學用途配方食品的臨床應用

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一、腫瘤流行病學

2015 年 2 月 3 日 WHO 發布全球腫瘤報告 2014（World Cancer Report 2014）： 2012 年全 球腫瘤患者及死亡病例分別為 1400 萬、820 萬；預計未來 20 年，新發腫瘤病例會增加 70％， 有近一半出現在亞洲，其中大部分在中國，中國新增腫瘤病例高居全球第一位。在肝、食管、 胃和肺 4 種腫瘤中，中國新增病例和死亡人數均居世界首位。

據《中國腫瘤登記年報》報道， 2012年全國估計新診斷腫瘤病例約 307萬，死亡病例 220萬，佔全球腫瘤死亡人數的 26.9%， 相當於每 1 分鐘有 6 個腫瘤患者確診，有 4 個腫瘤患者死亡。惡性腫瘤是我國居民第一死亡 原因，無論從發病率，還是患者數量，我國都是世界上最大的腫瘤大國。

但是我國腫瘤患者 五年生存率不足美國一半。 國外文獻報告，約 31%~87%的惡性腫瘤患者存在營養不良，約 15%的患者在確診後 6 個月內體重下降超過 10%，尤以消化系統或頭頸部腫瘤最為常見。中國抗癌協會腫瘤營養 與支持治療專業委員會調查 15 112 例惡性腫瘤患者，發現惡性腫瘤患者營養不良的發生率 高達 67%，其中以食管癌、胰腺癌、胃癌患者營養不良的發生率最高，達 80%以上。

腫瘤 營養不良的發病率具有如下特徵：惡性腫瘤高於良性疾病，消化道腫瘤高於非消化道腫瘤， 上消化道腫瘤高於下消化道腫瘤，實體腫瘤高於血液腫瘤，內臟腫瘤高於體表腫瘤， 65 歲 以上老年人高於非老年人。

二、 腫瘤與營養

營養不良（本文特指營養不足），過去是、現在是、今後仍將是整個人類的最大健康威 脅之一，是全世界範圍內的主要死亡原因。

聯合國糧農組織（Food and Agriculture Organization， FAO）報告， 2007 年全世界有 9.23 億人存在營養不良，比 1990~1992 年期間增加 8 千萬。 世界衛生組織（World Health Organization， WHO） 2013 年報告，全世界死於營養不良的兒 童佔全因死亡兒童的 45%，是兒童的第一死亡原因。

美國慈善總會官方網站 2015 年報告： 美國目前有 4880 萬人存在營養不良，其中包括 1620 萬兒童。由此可見，營養不良是一種最 為流行的疾病，是一個嚴重的公共衛生問題。 營養不良不僅發病率高，而且後果嚴重。

營養不良顯著升高了各種併發症發生率和死亡 率，延長了住院時間，增加了醫療費用，嚴重耗費了家庭、社會及國家的經濟資源。研究發 現：荷蘭全國共有 354 家護理院，每年新入院患者 60 000 人；整個荷蘭護理院的正常營養開銷為 3.19 億歐元/年，營養不良額外開銷為 2.79 億歐元/年；有營養風險的患者，每位額 外開銷 8 000 歐元/人；有營養不良的患者，每位額外開銷為 10 000 歐元/人。

英國每年營養 不良花費高達 73 億英鎊，而營養過剩每年花費 35 億英鎊，前者是後者的兩倍。由此可見， 營養不良是一個導致醫療費用增加、經濟負擔加重的重要因素。因此，必須充分認識到營養 不良預防的重要性。

營養支持為機體提供了疾病康復所需的營養底物，有助於預防併發症、 預防不良臨床結局、縮短住院時間，通過改善患者預後而降低總醫療支出。因此，加強對營 養不良的預防和治療，強化營養管理，意義重大。

營養不良與腫瘤是一對孿生姐妹，研究顯示營養不良與腫瘤的發生、發展及臨床預後存 在密切相關性，二者互為因果。一方面，營養不良升高了惡性腫瘤的發生率、降低了抗腫瘤治療的耐受性和治療效果、增加了抗腫瘤治療的併發症發生率及死亡率，延長了住院時間， 縮短了生存時間，影響了生活質量。

另一方面，惡性腫瘤本身及抗腫瘤治療引起的攝入減少、 消化不良、吸收障礙、利用異常、代謝紊亂、消耗升高等增加了營養不良發生率。二者形成 一個惡性循環。 20%惡性腫瘤直接死亡原因是營養不良而非腫瘤本身。

營養對腫瘤患者的作用已經世人皆知，無需贅述。這裡需要特彆強調的是，營養支持應 該成為腫瘤患者的基本治療措施，營養對腫瘤患者而已是一種治療方法----腫瘤營養療法。 腫瘤營養療法（Cancer nutrition therapy）是計劃、實施並評價營養干預，以治療腫瘤及其並 發症或身體狀況，從而改善腫瘤患者預後的過程，包括營養診斷（三級診斷）、營養干預、 療效評價（包括隨訪）三個階段。

腫瘤營養療法是與手術、化療、放療、靶向治療、免疫治 療等腫瘤基本治療方法並重的另外一種治療方法，它貫穿於腫瘤治療的全過程，融匯於其它 治療方法之中。營養療法是在營養支持（nutrition support）的基礎上發展起來的，當營養支 持不僅僅是補充營養素不足，而是被賦予治療營養不良、調節代謝、調理免疫等使命時， 營 養支持則升華為營養治療。

作為一種治療手段，腫瘤營養療法的興起得益於腫瘤營養學 （nutritional oncology） 的發展，後者是應用營養學的理論與方法，進行腫瘤預防及治療的 一門新興交叉學科。它以腫瘤為研究對象，以代謝和營養為研究內容，以腫瘤的營養預防、 營養治療為切入點，以降低腫瘤發病率、延長生存時間、提高生活質量為目的。對於腫瘤患 者，良好的營養狀況是維持腫瘤患者生活質量及抗腫瘤治療順利實施的基礎。

三、 疾病的營養方案及指南建議

（一） ESPEN 指南建議

歐洲腸外腸內營養學會（European Society for Parenteral and Enteral Nutrition， ESPEN） 指南建議：

①如果患者存在營養不良或者預計不能進食＞7 天即開始營養治療；

②如果患者 食物攝入量不足（超過 10 天＜60%預計能量消耗）可行腸內營養，需根據實際攝入和預計 需求進行調整；

③對於由於營養攝入不足而體重下降的患者需進行腸內營養以提高或維持營 養狀態。

（二） BAPEN 指南建議

1. 英國腸外腸內營養協會（BAPEN）口服營養支持適應證

①營養不良患者手術前準備；

②診斷明確的炎症性腸病；

③短腸綜合征；

④棘手的 吸收障礙；

⑤全胃切除術後；

⑥吞咽困難；

⑦疾病相關的營養不良；

⑧腸瘺。

2. 腫瘤患者應用時機

①圍抗腫瘤治療（手術、放療、化療等）期；

②家居期間。

（三）中國指南建議

2015 年中國抗癌協會、中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會、中國抗癌協會 腫瘤康復與姑息治療專業委員會、中國醫師協會營養醫師專業委員會、中國營養學會臨床營 養分會、《腫瘤代謝與營養電子雜誌》等六單位聯合頒布《中國腫瘤營養治療指南》，建議如下。

1. 非終末期手術患者

（1） 腫瘤患者圍手術期營養治療的適應證可參照非腫瘤患者圍手術期的營養治療。營養 治療不是接受外科大手術的腫瘤患者的常規措施。

（2） 存在中度營養不良、計劃實施大手術的患者或重度營養不良患者建議在手術前接受 營養治療 1~2 周，即使手術延遲也是值得的。預期術後 7 天以上仍然無法通過正常飲食滿足 營養需求的患者，以及經口進食不能滿足 60%需要量一周以上的患者，應給予術後營養治療。

（3） 開腹大手術患者，無論其營養狀況如何，均推薦手術前使用免疫營養 5～7 天，並持 續到手術後 7 天或患者經口攝食＞60%需要量時為止。免疫增強型腸內營養應同時包含 ω-3 PUFA、精氨酸和核苷酸三類底物。單獨添加上述三類營養物中的任一種或兩種，其作用需 要進一步研究。

（4）需行手術治療的患者，若合併下列情況之一： 6 個月內體重丟失＞10%~15%, 或 BMI ＜18.5 kg/m2, 或 PG-SGA 達到 C 級，或無肝功能不全患者的血清白蛋白＜30 g/L，營養治 療可以改善患者的臨床結局（降低感染率，縮短住院時間）。 這些患者應在術前給予營養治 療 10~14 天，即使手術因此而推遲也是值得的。該條意見中「營養」 系指腸內營養。 （5） 任何情況下，只要腸內途徑可用，應優先使用腸內營養。手術後應儘早（24 h 內） 開始腸內營養。

2. 非終末期放、化療患者

（1） 放療、化療及聯合放/化療患者不常規推薦營養治療，因為常規營養治療對放/化療 效果及不良反應的正面影響尚未得到有效證據支持。

（2） 放療、化療伴有明顯不良反應的患者，如果已有明顯營養不良，則應在放、化療的 同時進行營養治療；放療或化療嚴重影響攝食並預期持續時間大於 1 周，而放、化療不能中 止/終止，或即使中止/終止後較長時間仍然不能恢復足夠飲食者，應給予營養治療。

（3） 腫瘤放療和（或）化療致攝入減少以及體重丟失時，強化營養諮詢可使大多數患者 攝入量增多、體重增加;腸內營養可以改善患者營養狀況。頭頸部腫瘤、吞咽困難、口腔黏 膜炎患者管飼比口服更有效。

（4） 腸內營養時首先選擇普通標準營養劑。 ω-3 PUFA 強化型腸內營養配方對改善惡液質 可能有益，但對一般情況及營養狀態的作用有爭議。

（5） 無證據表明營養治療促進腫瘤生長，在臨床實際工作中不必考慮這個理論問題。

3. 終末期患者

（1） 個體化評估，制訂合理方案，選擇合適的配方與途徑。

（2） 營養治療可能提高部分終末期腫瘤患者生活質量。

（3） 患者接近生命終點時，已不需要給予任何形式的營養治療，僅需提供適當的水和食 物以減少飢餓和口渴感。

（4） 終末期腫瘤患者的營養治療是一個複雜問題，涉及面廣。考慮到疾病無法逆轉且患 者不能從中獲益，而營養治療可能會帶來一些併發症，因而，國外指南不推薦使用營養治療。 但是在國內，受傳統觀念與文化的影響，終末期腫瘤患者的營養治療在很大程度上已經不再 是循證醫學或衛生資源的問題，而是一個複雜的倫理、情感問題，常常被患者家屬的要求所 左右。

四、 特殊醫學用途配方食品的臨床意義

2013 年發表的 Philipson 等的研究，在一個巨大數據的基礎上發現， ONS 降低了平均住 院時間 2.3 天（95% CI： －2.4~－2.2 天），或 21.0 %，從原先的 10.9 天減少到 8.6 天； ONS 減少$ 4734（95% CI： －$ 4 754~－$ 4 714）的住院期間費用，或 21.6%，從原先的 $ 21,950 減少到 $ 17,216； ONS 使再次住院的概率降低了 2.3 個百分點（95% CI： －0.027 ~－0.019），或 6.7%，從原先的 34.3% 減少到 32.0%。

Stratton 等的 meta 分析顯示營養不良患者補充營養飲品顯著降低了併發症率（OR=0.29， 95% CI： 0.18~0.47）及死亡率（OR=0.62， 95% CI：0.49~0.76）。

Milne 等對包含 10 187 名參與者的 62 個對照研究分析發現，42 個研究顯示口服「sip-feed」（一種蛋白質-能量補充飲品）未能顯著降低全體參與者的死亡率，但是明顯降低了營養不 足老人的病死率（RR=0.79, 95% CI：0.64~0.97）；24個研究顯示併發症風險顯著降低（RR=0.86， 95% CI： 0.75~0.99）。

在一項針對頭頸部癌症患者的隨機臨床試驗中，研究人將強化 ω-3 PUFA 的免疫營養制 劑與強化精氨酸的免疫營養製劑進行對比，結果顯示，兩種免疫營養製劑都對非卧床病人術 後蛋白質代謝有改善作用，相比精氨酸製劑， ω-3 脂肪酸強化組的體重，特別是去脂組織的 含量有所增加。

在針對 EPA 的研究中，研究者發現口服 EPA 製劑可以改善接受化療的肺癌患者的營養 狀況和生活質量。另一個通過隨機雙盲對照試驗的發現是含有 ω-3 脂肪酸的蛋白質-能量補 充劑可以改善 III 期非小細胞肺癌患者的營養狀態。

在一個針對大腸癌的 II 期臨床試驗中表明，膳食干預以及提供富含 EPA 的營養補充劑 可以維持患者的營養狀態，改善生活質量。

五、 特殊醫學用途配方食品的實施

FSMP 的應用流程與腫瘤營養治療的流程一樣，同樣包括營養診斷、營養干預、療效評 價三個階段。

（一）營養診斷

要進行合理的營養治療，首先需要充分了解每例腫瘤患者的個體營養狀況，找出具有營 養治療適應證的患者，營養診斷應該遵循三級診斷原則，即：一級診斷，營養篩查；二級診 斷，營養評估；三級診斷，綜合測定。詳見表 4-1 和圖 4-1

（二）營養干預

1. 適應證

腫瘤營養療法的目的並非僅僅提供能量及營養素、治療營養不良，其更加重要的目標在 於調節代謝、控制腫瘤。由於所有荷瘤患者均需要代謝調節治療，所以，其適應證為： ①荷 瘤腫瘤患者， ②營養不良的患者。

同時，根據 PG-SGA 評分，對腫瘤患者實施分類營養干預（圖 4-2）。

抗腫瘤治療泛指手術、化療、放療、免疫治療等，人工營養指 EN（含 ONS 及管飼） 及 PN，營養教育包括飲食指導、飲食調整與飲食諮詢。

2. 設置營養治療目標

（1） 基本目標 滿足 90%液體目標需求、 ≥70%（70%~90%）能量目標需求、 100%蛋白質目標需求及 100%微量營養素目標需求，即要求 4 達標。

（2） 最高目標 調節異常代謝、改善免疫功能、控制疾病（如腫瘤）、提高生活質量、延長生存時間。

3. 能量與營養素需求

（1） ESPEN 2009 年指南建議：腫瘤患者能量攝入推薦量與普通健康人無異，即卧床 患者 20~25 kcal/（kg·d），活動患者 25~30 kcal/（kg·d）。同時區分腸外營養與腸內營養，建 議採用 20~25 kcal/（kg·d） 計算非蛋白質能量（腸外營養）， 25~30 kcal/（kg·d） 計算總能量 （腸內營養）。

應該考慮患者的應激係數和活動係數。由於 REE 升高，由於放療、化療、手 術等應激因素的存在，腫瘤患者的實際能量需求常常超過普通健康人，營養治療的能量最少 應該滿足患者 需要量的 70%以上。

（2） 蛋白質需要量應該滿足機體 100%的需求，推薦範圍最少為 1 g/（kg·d），到目標 需要量的 1.2～2 g/（kg·d） 之間。腫瘤惡液質患者蛋白質的總攝入量（靜脈+口服）應該達 到 1.8～2 g/（kg·d）， BCAA 應該達到≥0.6 g/（kg·d）， EAA 應該增加到≥1.2 g/（kg·d）。嚴 重營養不良腫瘤患者的短期衝擊營養治療階段，蛋白質給予量應該達到 2 g/（kg·d）；輕、 中度營養不良腫瘤患者的長期營養補充治療階段，蛋白質給予量應該達到 1.5g/（kg·d） [1.25~1.7 g/（kg·d） ]。高蛋白飲食對腫瘤患者有益。

（3） 非荷瘤狀態下三大營養素的供能比例與健康人相同，碳水化合物為 50%~55%、脂 肪為 25%~30%、蛋白質為 15%；荷瘤患者應該減少碳水化合物在總能量中的供能比例，提 高蛋白質、脂肪的供能比例。按照需要量 100%補充礦物質及維生素，根據實際情況可調整 其中部分微量營養素的用量。（表 4-2）

4. 選擇 FSMP 的合理配方

（1） FSMP 分類1.全營養素標準 FSMP：如氨基酸製劑、短肽類製劑、平衡型製劑。 主要面對食物攝入不足導致營養不良的患者而非針對某一類型的特殊患者。2.特殊疾病的全營養素標準 FSMP：疾病（腫瘤、糖尿病等）型製劑。針對特殊疾病患者設計，特殊疾病患者往往需要增加、減少或者消除食物中某一種或者某一類特殊營養素的補充劑。3.非全營養素 FSMP： 組件型營養製劑（蛋白質，脂肪，碳水化合物組件、維生素組件和礦物質組件）。營養不全面，無法單獨使用成為患者的唯一營養來源，常與一定量的正常食品結合使用或作為能量或營養素的補充攝入。

（2）指南意見：

2015 年中國抗癌協會、中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會、中國抗癌協會腫瘤康復與姑息治療專業委員會、中國醫師協會營養醫師專業委員會、中國營養學會臨床營養分會、《腫瘤代謝與營養電子雜誌》等 6 單位聯合分布《中國腫瘤營養治療指南》，建議：

1.非荷瘤狀態下，腫瘤患者的營養治療配方與良性疾病患者無明顯差異，首選標準配方；荷瘤狀態下，配方有別於良性疾病。

2.糖/脂肪比例：生理條件下，非蛋白質能量的分配一般為葡萄糖/脂肪為 60%~70%（40%~30%）；荷瘤狀態下尤其是進展期、終末期腫瘤患者，推薦高脂肪低碳水化合物配方，二者比例可以達到 1:1，甚至脂肪供能更多。

3.脂肪製劑：中/長鏈脂肪乳劑可能更加適合腫瘤患者，尤其是肝功能障礙患者。 ω-9單不飽和脂肪酸（橄欖油）具有免疫中性及低致炎症反應特徵，對免疫功能及肝功能影響較小；其維生素 E 含量豐富，降低了脂質過氧化反應。 ω-3PUFA 有助於降低心血管疾病風險、抑制炎症反應，動物實驗證明其具有抑制腫瘤生長的直接作用。

4.蛋白質/氨基酸製劑：含有 35%以上 BCAA 的氨基酸製劑被很多專家推薦用於腫瘤患者，認為可以改善腫瘤患者的肌肉減少，維護肝臟功能，平衡芳香族氨基酸，改善厭食與早飽。整蛋白型製劑適用於絕大多數腫瘤患者，短肽製劑含水解蛋白無需消化，吸收較快，對消化功能受損傷的患者如手術後早期、放化療患者、老年患者有益。

5.藥理營養在腫瘤患者營養配方中添加精氨酸、 ω-3 PUFA、核苷酸、谷氨醯胺等成分，組成免疫調節配方已成為研究的熱點，較多的研究結果顯示免疫調節配方對腫瘤患者有正面影響，一般推薦上述四種成分聯合使用。單獨使用的效果有待證實。

5. 實施營養干預

營養不良的規範治療應該遵循五階梯治療原則（圖 3）：首先選擇營養教育，然後依次向上晉級選擇 ONS、完全腸內營養（total enteral nutrition， TEN）、部分腸外營養（partial parenteral nutrition， PPN）、全腸外營養（total parenteral nutrition， TPN）。參照 ESPEN 指南建議，當下一階梯不能滿足 60%目標能量需求 3~5 天時，應該選擇上一階梯。

註： TPN（total parenteral nutrition），全腸外營養； TEN（total enteral nutrition），全腸內營養； PPN（partialparenteral nutrition），部分腸外營養； PEN（partial enteral nutrition），部分腸內營養； ONS（oral nutritional

supplements），口服營養補充；飲食指導飲食指導包括飲食調整、飲食諮詢與營養教育。ONS 是 FSMP 首選的方式，基本要求是每天經過 ONS 途徑補充的 FSMP 應該達到不少於 400-600kcal，中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會推薦的 ONS 流程圖見圖 4。

6. 注意事項 實施 FSMP 的注意事項見表 4-3.

（三）療效評價

為了客觀評價營養治療的療效，還需要在治療過程中不斷進行再評價，以便及時調整治 療方案。

1. 療效評價 考慮到營養干預的臨床效果出現較慢，建議以 4 周為一個療程，療效評價 包括如下 10 個方面：攝食情況、實驗室（生物化學）評價、能耗水平（代謝率）、人體學測 量、人體成分分析、體能評價、心理評價、生活質量評價、病灶（體積及代謝活性）評價及 生存時間。

根據治療後變化的速度不同，可以將上述營養干預的療效評價指標分為三類： ①快速變 化指標：包括體重、攝食量、代謝率及實驗室參數，如血常規、電解質、肝功能、腎功能、 炎症參數（IL-1、 IL-6、 TNF、 CRP）、營養套餐（白蛋白、前白蛋白、轉鐵蛋白、視黃醇結 合蛋白、遊離脂肪酸）、血乳酸等，每周檢測 1~2 次。 ②中速變化指標：包括人體測量參數、 人體成分分析、生活質量評估、體能評估、心理評估、腫瘤病灶（體積及代謝活性）評估。 每 4～12 周評估一次。 ③慢速變化指標：生存時間，每年評估一次。

2. 停用 FSMP 的指征 ①日常飲食能夠滿足目標需要量 60%以上 3~5 天，應該停止使 用 FSMP； ②日常飲食+口服和/或管飼 FSMP，不能夠達到目標需要量 60% 3~5 天時，應該 使用腸外營養（部分腸外營養或完全腸外營養）。

3. 隨訪 所有腫瘤患者出院後均應該定期（至少每 3 個月一次）到醫院營養門診或接受 電話營養隨訪。

4. 實施人員 參與實施腫瘤營養治療的所有醫務人員均必須接受腫瘤營養專業培訓，經 考試合格持證上崗，每年應該接受腫瘤營養繼續教育至少 10 個學時。 營養評估、療效評價與隨訪：由腫瘤營養培訓資質的臨床醫生、護士和營養師實施；營養干預由腫瘤營養培訓資質的營養師和臨床醫生實施。

參考文獻：石漢平, 趙青川, 王昆華, 許紅霞, 李蘇宜等營養不良的三級診斷，腫瘤代謝與營養電子雜誌,營養不良的五階梯治療,腫瘤代謝與營養電子雜誌, 腫瘤營養療法, 中國腫瘤營養治療指南等。

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