醫學史上的百年戰爭：高膽固醇會導致心血管病么？

十四世紀的歐洲發生了英法百年戰爭，在醫學的心臟病研究領域，也有一場百年戰爭：有關血脂與心血管疾病關係的「膽固醇假說」。那麼，從一開始提出理論，到最後成為一個科學共識並最終應用到臨床指導，中間發生了哪些故事呢？冠狀動脈心臟病的迷霧：第一絲曙光的閃現今天，人們大都知道血脂膽固醇和動脈硬化引起的心血管病之間存在直接的因果關係。在臨床醫學中，也把干預和降低血脂膽固醇也是預防心血管疾病的首要目標。然而，很久以來，心臟病猝死的原因並不是很清楚。十九世紀六十年代（1860），德國的病理學家Rudolf Virchow第一次在心臟病病人的樣本中發現堵塞血管的粥樣黃色脂肪，後來發現這些脂肪主要成分是膽固醇，但膽固醇的來源依然是一個謎。時間轉眼到了1913年，俄羅斯的年輕科學家Anitschkow，注意到同一研究所的Metschnikow為了研究高蛋白飲食和衰老的關係，正在給兔子喂高蛋白的食物——雞蛋。吃過雞蛋的兔子，一方面衰老似乎確實加快了，另一方面，血管壁出現了脂肪堆積，和病人中發現的非常類似。Anitschkow敏銳地意識到，兔子可能是最好的研究心血管疾病的動物模型。他重複了同事的實驗，只是他將關注點放在兔子血管壁的脂肪堆積上。不多久，他就發現，雞蛋中的蛋黃，蛋黃中的高膽固醇是導致血管脂肪堆積的主要原因。於是，年輕的Anitschkow提出了最初的「膽固醇假說」——食物中的膽固醇可以導致血脂膽固醇的上升（兔子模型中），最後導致膽固醇在血管壁的堆積和心臟病的發生。遺憾的是，科學家們沒能在大鼠和狗這些動物模型中重複兔子的實驗：餵食膽固醇食物沒有導致其它動物心血管的病變。我們現在知道，和兔子不同，在大鼠和狗中，肝臟可以將膽固醇高效轉化為膽汁，因此簡單的膽固醇餵食不會導致這些動物的血脂膽固醇明顯升高。儘管後來更精細的實驗證明，當血脂膽固醇上升時，「膽固醇假說」在其它動物模型中也是成立的。（而在人體中，食物膽固醇和血脂膽固醇的關係更是比兔子中複雜很多！）但在當時，由於實驗手段和人們觀念的局限性，Anitschkow的「膽固醇假說」沒有得到足夠的重視，「膽固醇假說」的驗證也因此被延遲了幾十年。早期的流行病學研究：確認了「膽固醇假說」的可靠性隨著時間的流逝，有越來越多的人開始關注血脂膽固醇和心臟病的關係，為了更好地了解這一關係，二十世紀五十年代，美國國立心臟研究所開始了延續至今的「弗雷明漢研究」（Framingham study）。這項研究通過在弗雷明漢小鎮附近招募早期健康的人群，收集相關的數據（包括年齡，性別，血壓，血脂水平，肥胖和吸煙情況等等），然後監測這些人群在隨後幾年甚至幾十年中的心臟病發病情況，目的是尋找和心血管疾病相關的致病因素。弗雷明漢研究第一次清楚地表明，當個體的血脂膽固醇水平含量更高時，他們更有可能罹患心臟病。在同一時期的1955年，明尼蘇達州的Ancel Keys醫生也開始了一項雄心勃勃的流行病學研究。他沒有將眼觀局限在一個小鎮，而是放到了全球。他統計和跟蹤七個不同國家人群的飲食習慣、血脂膽固醇水平和心臟病發病概率，試圖尋找其中的關係。根據調查結果，他於1970年發表了非常著名的七國研究，這裡的七國不是齊楚燕趙韓魏秦，而是日本、芬蘭、美國、義大利、希臘、荷蘭和南斯拉夫。統計顯示，血脂膽固醇和心臟病發病率存在著顯著的正相關（圖一）。

圖一，七國研究結果：血脂膽固醇水平與心臟病發病率存在正相關。其中，日本的平均血脂膽固醇含量最低，而芬蘭的最高。相應的，這兩個國家的心臟病發病率也是一個最低一個最高。有趣的是希臘克里特島區域，雖然膽固醇水平中等偏上，但這個地區的心臟發病率也較低，可能是由於其位於地中海附近，飲食中包括大量的魚、五穀、蔬菜和橄欖油，也就是所謂健康的地中海飲食。這項研究，一方面再次證實了血脂膽固醇和心臟病的相關性；另一方面也提示，飲食，特別是其中的飽和脂肪酸比例，可能影響血脂膽固醇和心臟病的發生。這個時候，有人要質疑了：「不同種族人群的基因背景本來就不一樣；決定血脂膽固醇和心臟病發病率的可能只是基因背景。至於飲食，膽固醇高低和心臟病間的相關性，只是一個巧合而已！」那好，如果是同一批基因背景的人，然後給予不同的飲食呢？這一次，日本人民很碰巧地做了「實驗小白鼠」！二戰前後，大批日本人移民夏威夷島和加州，他們的飲食結構也隨之改變。Robertson醫生通過跟蹤這些不同地方的日本人，1977年發表了又一項著名的流行病學研究，即便是同一遺傳背景，僅僅由於飲食改變，血脂膽固醇水平升高，心臟病的發病率也會隨之上升。基於一大批類似的研究，二十世紀六十年代初，美國心臟病協會（AHA）開始建議高風險的病人調整他們的飲食結構，包括降低總卡路里的攝入，降低脂肪的攝入和用不飽和脂肪替代飽和脂肪等。飲食結構的調整畢竟影響方方面面，血脂膽固醇的降低，只是其中的一方面，它到底是不是預防心臟病的主要手段呢？於是，美國國立衛生研究院（NIH）從七十年代開始，資助了的一項耗資1.5億美金（七十年代初的美金，可是35刀換一盎司黃金啊），長達數十年的冠心病一級預防臨床實驗（The Coronary Primary Prevention Trial，CPPT ）。簡單來說，身體健康的志願者被隨機分為實驗組和對照組。在對照組中，被試只是被建議進行飲食調整；在實驗組中，除了飲食調整外，被試每天還需要吞咽一種無害的「降脂樹脂」來進一步降低血脂膽固醇。結果表明，實驗組中的血脂膽固醇水平下降了19%，對照組僅下降5%。相應的，實驗組的心臟病發病率相較於對照組也有了顯著的下降。特別值得注意的是，在試驗組中，那些堅持每天按量吞咽「樹脂」的人群，血脂膽固醇下降了35%，而心臟病發病率更是下降了驚人的49%。這項里程碑式的研究，第一次證明有針對性地降低血脂膽固醇，可以有效預防心臟病的發生。一位病人引出的諾貝爾獎工作：血脂膽固醇的調節機制現在，已經有足夠多的證據表明，血脂膽固醇就是那個罪魁禍首。那麼，人們是不是完全接受「膽固醇假說」了呢？並沒有。三十年前，一大部分專（wan）家（gu）學（fen）者（zi）還是認為，膽固醇作為一個重要分子，參與多種激素（如雌激素，皮質激素等）的合成，同時也是細胞膜的重要組成成分，人為降低血脂膽固醇，可能帶來副作用。為解決這些顧慮，同時也為了尋找更好的藥物靶點，從機理上了解血脂膽固醇的調節機制顯得尤為重要。早在20世紀初，醫生已經注意到一些非常年輕的，體表皮下出現脂肪顆粒的病人（如圖二），罹患心血管疾病的風險非常高。但是，由於科技手段的有限，這些病人只是被作為一種單基因的遺傳性疾病記錄在案，致病機理卻一無所知。

圖二，一位純合家族性高膽固醇血症的患者，注意手背和膝蓋處的脂肪顆粒時間進入到了七十年代，達拉斯西南醫學中心的兩位年輕醫生Joseph Goldstein和Michael Brown也遇到了這樣一位特殊的病人。這是一個名為J.P.的小姑娘，她從兩歲起身上就開始出現皮下脂肪顆粒，她的血脂膽固醇含量高達1000毫克/公升（正常水平<>由於科學的進展，更重要的是兩位年輕的醫生的睿智和雄心勃勃，他們從病人身上獲取細胞進行了一系列實驗。在1973年的經典論文中，他們證明，正常的細胞可以根據細胞外的膽固醇含量來調節自身膽固醇合成的效率。換句話說，如果體外的膽固醇少了，細胞就多合成一點；體外的膽固醇多了，那細胞就能少合成一點。但在J.P.這種家族性高膽固醇血症的患者中，由於基因突變，細胞無法感知外界膽固醇的高低。於是，即便是血漿中的膽固醇含量已經很高了，細胞體內仍全力合成膽固醇，並且分泌到血液中，那真是「那怕你汪洋大海，我依舊大雨傾盆」（圖三）。

圖三，相較於正常人，病人細胞的體內膽固醇合成途徑無法對外源膽固醇水平做出正確的響應在隨後十幾年，這兩位科學家進一步闡述了血脂膽固醇的代謝和調控機制。憑藉在膽固醇代謝領域的傑出工作，兩位科學家一起獲得了1985年的諾貝爾生理醫學獎。這時，不得不讓人感慨，有時科學的發展，只是從一個很小的突破口，和一兩個「普羅修斯」式的英雄人物開始的。

圖四，Joseph Goldstein和Michael Brown。他汀類藥物的出現：「膽固醇假說」最後的勝利上文提到，在里程碑式的CPPT臨床研究中，降低血脂膽固醇是通過吞咽一種像沙子一樣的「降脂樹脂」。這種樹脂的作用機理主要是通過物理吸附膽固醇，雖然無毒，但喝下去還是會有些反胃；而且為達到效果，病人需要在一天里喝上五小包「沙子」。可以想像，「降脂樹脂」 在現實中顯然不是一個理想的降脂藥品。那麼，有沒有其他合適的藥物靶點呢？1964年的諾獎工作已經發現，膽固醇合成過程中需要一個關鍵的乙醯輔酶A。理論上說，如果我們可以找到一類藥物，抑制這個酶的活性，那麼我們就可以抑制細胞體內膽固醇的合成，從而降低血脂膽固醇的水平（回想一下圖三，體內合成減少，體外吸收增加）。這類藥物，就是現在的他汀類。現實中，想法很豐滿，過程很骨感。從最早的微生物篩選，到動物實驗中的「致癌」風波和到最後葯企間的激烈競爭，他汀類藥物的研發和推出，耗費了將近三十年！但是，功夫不負有心人。1987年，美國的葯企默克經過FDA批准，終於推出了第一個他汀藥物-美降脂（洛伐他汀）。九十年代初，默克又推出了第二代他汀藥物--舒降之（辛伐他汀）。大規模臨床實驗證明，舒降之可以將血脂膽固醇降低35%，更重要的是，將心臟病的發病率大幅下降42%。隨後更多更有效的他汀類藥物上市。他汀藥物也成為最成功的藥物，單單是輝瑞的立普妥（阿伐他汀），專利期內的銷售額就高達一千三百億美金。

圖五，兩類降脂藥物。左邊的是需要一天吃五次的「降脂樹脂」，右邊的是一天只需一粒的立普妥。至此，我們可以說「膽固醇假說」已經得到了有力的證實。如今，有目的地降低血脂膽固醇已經被廣泛地接受。那麼，血脂膽固醇會不會太低呢？過低會不會有害呢？2013年，達拉斯醫學中心發現一位40歲的黑人女性，由於某個基因（PCSK9）的遺傳突變，她的血脂膽固醇水平低至14毫克/公升（普通人的達標水平是100-200毫克/公升）。醫生對她進行了詳細的全身檢查，沒有發現任何異常的地方。這個特殊的個例，也佐證了即便是非常低的血脂膽固醇，健康水平也不會受到影響。對於控制血脂膽固醇，大多數醫生的意見是越低越好。小結在「膽固醇假說」的這場百年戰爭中，科學家並不是根據一兩個調查或者幾個實驗就獲取最後勝利的，而是綜合多個方面證據，經歷多場戰役後，科學共同體才能最後達成一個科學共識。基於這個共識，政府才能對民眾給出負責任的健康指導意見；醫生才能為病人開出合理的處方。我們再回顧一下起到重要作用的幾個方面證據：1）流行病學數據的支持；2）科學機理的闡述（研究罕見病起到關鍵作用）；3）靶向藥物的出現和大規模雙盲實驗的有效性。依據上面的幾個方面，我們也可以審視我們仍然在驗證的許多「假說」。也讓我們期待在克服和治癒疾病的過程中，更多的假說能像「膽固醇假說」一樣，經過足夠多的考驗後，真真切切為改善人們的健康水平做出貢獻！（註：早期研究中，血脂膽固醇是指血脂中總的膽固醇含量。在後來的研究中，血脂膽固醇主要指低密度膽固醇（LDL-C）。為簡單起見，本文統一使用血脂膽固醇。）相關閱讀發胖竟然是人體自我保護機制，那還要減肥嗎？啤酒肚和大象腿，哪種肥胖更危險？健康君編輯 | miffyyz本公眾號所發文章均為作者原創，並授權發表於「健康不是鬧著玩兒(jiankangkp)」。任何公共平台（包括微信公眾號，媒體等），未經許可，不得轉載或盜用。聯繫我們，請發信到hi@jiankangkp.com。長按二維碼關注我們 頂尖名校博士 講解靠譜健康知識
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