一周文獻精選 | 糖尿病足潰瘍癒合的「希望之星」；「飲酒傷身」實錘；三種腦卒中類型危險因素的差異.....

不知不覺2018年的第一個月已經快要過去一半了，今天小狗文獻【一周文獻精選】欄目終於上線和大家見面了。2018年第一期精選以下內容：糖尿病足潰瘍癒合；「飲酒傷身」：酒精破壞幹細胞DNA；三種腦卒中類型危險因素的差異，共三篇文獻，以供大家查閱。

《Diabetes：DPP-4抑製劑

——糖尿病足潰瘍癒合的「希望之星」》

陸軍軍醫大學（第三軍醫大學）附屬新橋醫院內分泌科鄭宏庭團隊最新發表在《Diabetes》研究成果顯示，常規治療劑量DPP-4抑製劑可明顯促進糖尿病創口修復，縮短癒合時間，且這種作用是獨立於其降糖作用以外的額外獲益。

糖尿病是一種代謝性疾病，主要表現為慢性高血糖、血脂及蛋白質代謝紊亂，其併發症嚴重影響糖尿病患者的生活質量。在所有併發症中，糖尿病潰瘍中的足潰瘍在糖尿病患者住院診治原因中佔據首位，大約20-40%醫療資源用在糖尿病足潰瘍的治療上。相關研究顯示，糖尿病足潰瘍的發病率正以每年5.8%的速度增加，在這些患者中大約15%的患者承受著截肢的痛苦，不僅生存質量下降，其壽命也大大縮短。

鄭宏庭教授及其團隊的研究應用DPP-4抑製劑從細胞學實驗、動物實驗及臨床隨機對照實驗三個方面進行研究，細胞學實驗結果顯示，DPP-4抑製劑不僅可以直接誘導角質細胞發生EMT（Epithelial mesenchymal transition），還可以通過增強成纖維細胞表達SDF-1α間接誘導角質細胞發生EMT，從而促進其遷移，改善創口癒合；在細胞學研究基礎上進行的動物實驗進一步揭示DPP-4抑製劑可誘導創緣皮膚髮生EMT，促進糖尿病小鼠創口癒合，並且不影響其體重和血糖；此外，DPP-4抑製劑還可以顯著減少ECM相關基因（COL1A1、COL3A1和FN1）表達和膠原沉積，改善糖尿病潰瘍疤痕形成。

在細胞和動物實驗基礎上，進行的臨床隨機對照試驗(NCT02742233)證實DPP-4抑製劑對糖尿病潰瘍的改善作用。數據分析表明DPP-4抑製劑沙格列汀顯著促進糖尿病潰瘍癒合，雖然兩組受試人群在納入研究時以及觀察期間血糖監測相關指標，包括FPG、HbA1C及2h PPG，均無差異，這和隨訪時間為1周有關。但是，在隨訪僅1周後，該研究結果顯示DPP-4抑製劑沙格列汀通過直接和間接誘導上皮細胞發生EMT，減少瘢痕形成，從而改善糖尿病潰瘍癒合。

作為一類經典的口服降糖藥物，DPP-4抑製劑被廣泛應用於糖尿病治療，其除了眾所周知的降糖作用外，還有腎臟獲益以及細胞信號通路抗氧化應激的作用。更讓人驚喜的是這項研究揭示了DPP-4抑製劑沙格列汀可通過誘導皮膚角質細胞EMT,促進潰瘍癒合，減少疤痕形成，這是不是提示我們在糖尿病足潰瘍患者中可以優先選擇DPP-4抑製劑了呢？

原文鏈接：Ming Long, et al.DPP-4 Inhibitors Improve Diabetic Wound Healing via Direct and Indirect Promotion of Epithelial-Mesenchymal Transition and Reduction of Scarring. Diabetes. Dec 2017.

《Nature：「飲酒傷身」實錘，酒精破壞幹細胞DNA，誘發突變！》

在過去10年中，越來越多的證據表明飲酒與某些癌症風險之間存在關聯。近日，《Nature》上一項關於飲酒與癌症關聯的研究表明，酒精會對身體幹細胞造成不可逆的遺傳損傷。這項使用轉基因小鼠的研究提供了迄今為止最有信服力的證據——即酒精通過擾亂細胞中的DNA而誘發癌症，最終導致致命的突變。

先前的研究表明，ALDH2（醛脫氫酶）基因可以將乙醛有效地氧化成醋酸鹽。當它存在時，動物體內的乙醛含量可以得到有效控制，使乙醛對DNA的影響降到最低。來自英國劍橋的Ketan Patel教授與他的課題組首先敲除了小鼠的ALDH2基因。結果發現，在ALDH2基因被敲除的小鼠里，骨髓細胞中姐妹染色單體的交換次數上升了2.3倍！這暗示小鼠體內無法得到及時降解的乙醛讓DNA變得不穩定，促進了姐妹染色單體的交換。與這個觀察一致，在酒精的作用下，突變小鼠骨髓細胞內的姐妹染色單體交換次數猛增4倍！為了確認小鼠的細胞內的確出現了DNA不穩定的現象，研究人員們採用了另一種驗證的技術：在細胞內，如果染色體發生斷裂，就很容易形成「微核」結構。也就是說，通過計算微核數目有沒有變多，就能知道小鼠的DNA是否真的更不穩定。實驗結果證實了研究人員的猜想。結果顯示，缺乏ALDH2的小鼠，微核數顯著增加了2.9倍。

研究人員進一步敲除了小鼠中的FANCD2基因。這是一種DNA交聯修復蛋白，能幫助不穩定的DNA進行修復。一旦這個基因也被敲除，小鼠的微核數猛增9.5倍，染色體在形態上也出現了明顯的異常。

更有趣的是，在酒精的作用下，無論是代表DNA不穩定性的微核數，還是染色體在形態上的異常，都越發嚴重起來。這些結果也有力地證明，在缺乏乙醛降解能力，且DNA交聯修復受影響的動物體內，酒精和其代謝產物能對DNA造成災難性的後果。

接下來，研究人員對這些小鼠的造血幹細胞進行了全基因組測序，並檢驗了它們的生理功能是否受到影響。研究人員發現，造血幹細胞在受損DNA的影響下，活性出現了顯著降低。用研究人員的話說，這些「造血幹細胞在功能上嚴重受損，並和衰老的造血幹細胞有著類似的特點」。不幸的是，這些異常會被傳遞到無數源自這些造血幹細胞的血細胞中。

這項在線發表在頂尖學術刊物《自然》上的研究成功揭示了酒精及其代謝產物如何在體內對幹細胞的基因組造成損傷，也有力地支持了飲酒傷身的觀點。值得一提的是，在研究中被敲除的ALDH2基因，在全球5.4億人的體內原本就帶著突變，無法順利清除乙醛。該團隊正在計劃研究，為什麼酒精只與部分癌症相關，而非全部。

原文鏈接：Juan I. Garaycoechea, et al.Alcohol and endogenous aldehydes damage chromosomes and mutate stem sells.Nature. Jan 2018.

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《Neurology：三種腦卒中類型危險因素的差異》

近日，神經病學領域權威取雜誌Neurology上發表了一篇研究文章，研究人員旨在比較蛛網膜下腔出血、腦出血和缺血性腦卒中的行為學及相關的危險因素。

該研究共有714333名基線（1999-2007）報告了行為學和相關危險因素的既往無卒中、心臟病或癌症的女性研究參與者，並通過連接到國家醫院入院和死亡資料庫進行隨訪。研究人員採用Cox回歸得到根據卒中類型調整後相對風險（RRs），並採用χ2檢驗評估異質性。研究人員對符合條件的已發表的前瞻性研究進行薈萃分析。

隨訪12.9（SD為2.6）年後，有8128名女性發生缺血性卒中，2032名女性發生腦出血，1536名女性發生蛛網膜下腔出血。在糖尿病女性患者中，缺血性卒中的風險顯著增加（RR為2.01,95％可信區間[CI]為1.84-2.20），腦出血風險略有增加（RR為1.31,95％CI為0.04-1.65），但蛛網膜下腔出血的風險降低（RR為0.43,95％CI為0.26-0.69）（卒中類型的異質性，P<0.0001）。與那些認為自己健康狀況優良 好的患者相比，那些評估健康狀況較差的婦女卒中發病率更高（rr為1.36,95％ci為1.30-1.42）。在565850名將自己的健康評為優良/良好的女性中，當前吸煙者發生3種類型卒中的風險增加（儘管蛛網膜下腔出血的風險更大[≥15支/天="" vs.=""><>肥胖與缺血性卒中風險增加和出血性卒中風險降低有關（異質性P<>）。薈萃分析證實了3種類型的卒中的相關性和異質性。

由此可見，腦卒中的典型危險因素對三種主要的腦卒中病理類型有顯著不同的影響。

原始出處：Alison J. Price, et al.Differences in risk factors for 3 types of stroke UK prospective study and meta-analyses.Neurology. 2018.

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