載體 ------吸入粉霧劑的運載火箭

06-17

當一個由微粉化的噻托溴銨與載體乳糖組成的小小膠囊，作為全球首個特異性靶向治療慢性阻塞性肺疾病（COPD)的新一代吸入型藥物面貌出現時，奠定了其長達近十五年的吸入粉霧劑臨床使用的霸主地位。該藥物自2001年11月在荷蘭上市以來。已在全球超過70個國家和地區上市銷售，超過700萬例COPD患者接受了該藥物治療。其臨床療效和安全性得到了充分的驗證，已成為治療COPD的「黃金標準」藥物。

我們都知道吸入給葯製劑分為吸入氣霧劑和吸入粉霧劑。傳統吸入給葯的劑型是壓力型定量吸入氣霧劑pressurizedmetereddoseinhaler(pMDI)。由於其攜帶方便,定量準確，目前仍然是臨床最為常用的肺部給藥劑型。但pMDI亦存在很多缺點，如患者的順應性不好，且常用拋射劑氟利昂（CFC）的被禁用給pMDI的研髮帶來了很大的挑戰。

吸入粉霧劑drypowderinhalation（DPI）是將微粉化的藥物單獨或與載體混合後，經特殊的給葯裝置，通過患者的主動吸入，使藥物分散成霧狀進入呼吸道，發揮局部或全身作用的一種給葯體系。與氣霧劑相比，DPI無需拋射劑，具有更好的穩定性，患者的順應性佳。因此，發展更為迅速和廣闊。

吸入粉霧劑的發展，是近幾年來肺部給葯研究的關注點。隨著微粉化技術不斷進步，新型給葯裝置日益湧現。乾粉吸入劑的應用範圍已由傳統的治療肺部疾病的藥物，發展到多肽和蛋白質類全身治療的藥物。多肽和蛋白質類大分子藥物如胰島素、降鈣素和生長激素等的肺部給葯，可以改善藥物的治療指數，避免肺蛋白酶的降解，提高藥物在體內的穩定性，並降低刺激性和毒性。是目前肺部給葯製劑開發最為廣泛的研究領域之一。基因類藥物以及疫苗的肺部給葯製劑也正在研究當中。

作為一個良好的吸入粉霧劑，除了工藝精湛的微粉化藥物，不斷改進和完善的吸入裝置以外，載體的選擇特別重要，其承擔著運載火箭式的輸送功能。載體的缺失，吸入粉霧劑的優勢地位將無從談起。

一種藥物一旦被微粉化以後，細小的粒子由於表面物理能大，極易團聚而難以分散，給藥物的分裝及輸送帶來很大的困難。因此，吸入粉霧劑最常用的處方依據是：採用較大粒徑的載體來協助藥物小分子的分散，製成黏附混合物。吸附藥物粒子並提高粉霧劑的流動性。載體的選擇應根據藥物的性質,載葯及載體本身的性質而定。不同的藥物及製備工藝使用的載體也應不同。

選擇一種比較完美的載體要求是：安全、無毒、與有效成分相容、穩定、易溶於水、pH偏中性、無刺激性、無異味等。

目前，常用的載體為60-80μm的乳糖，乳糖是美國FDA唯一批准使用的吸入粉霧劑載體。我們可以想像一個動態畫面：藥物小粒子疏鬆吸附在其表面,流動性得到了改善。當患者吸氣時,空氣湍流產生的剪切力使藥物與載體相分離.藥物小粒子從載體表面脫落並隨氣流進入氣管，而大粒徑的載體則由於動量較大而沉積於口咽部。

現用的乳糖載體呈一種水合物形式，最近一種吸入級別的無水乳糖被開發並用於市售DPI產品Asmanex和Twisthaler中。然而，乳糖的降解性會對肽類和蛋白質等藥物產生影響，且糖類製劑不宜用於糖尿病和乳糖過敏患者。

新型載體的研究在世界範圍內一直在不斷地進行之中。最新學術報道顯示，國內企業唯有南昌弘益葯業生產的弘明瑞產品採用創新型的甘氨酸作為載體，生產治療COPD的吸入粉霧劑。該企業遲至2013年10月才拿到生產批文。之前花費近14年時間用於載體的尋找和篩選，並在微粉化生產工藝、吸入裝置的技術創新和研發中取得了突破。這在國內製葯企業紛紛盡相搶仿國外產品的今天，實屬少見和不易。

如果深度剖析甘氨酸能否作為吸入粉霧劑載體的可能性時，就會驚異發現它完美具備我們前述的一個比較理想載體的所應具有的苛刻條件：

在組成蛋白質的20種基本氨基酸中，甘氨酸是：唯一R側鏈為氫原子的小分子中性脂肪族氨基酸；唯一不含手性碳原子、不具旋光性、極性不帶電荷R基的氨基酸，側鏈的氫原子相對比較穩定；白色結晶性粉末，無臭，味甜，易溶於水；0.05g/ml水溶液的pH值為5.6～6.6，引濕性較小。由此可見，與乳糖引濕性較強、長期使用易導致齲齒、患者人群使用受限比較來看，甘氨酸是更適合作為吸入乾粉劑的新型載體。

據資料顯示，該企業還反覆做了輔料相容性試驗，包材相容性試驗，非臨床安全性試驗和臨床試驗。進一步證明該載體與藥物的相容性、穩定性和安全性。

從吸入粉霧劑發展的角度來看，甘氨酸作為新型載體被尋找和發掘是具有里程碑式意義的。這是國內企業打破10多年來以乳糖為載體的吸入粉霧劑原研外資生產企業技術壁壘的成功之舉。這種十多年來默默耕耘、勤奮鑽研的企業，在國內還是非常之少，令人有揚眉吐氣、耳目一新之感。不僅值得國內其他企業學習和效仿。對該企業本身來說，擁有甘氨酸作為新型載體的自有專利技術，無疑給吸入粉霧劑的未來搭載不同藥物提供更多創新選項。而且其社會價值和經濟價值不可估量。

目前，美國FDA對吸入粉霧劑（DPI）的檢驗要求包括對藥物產品（內容物、組分和生產條件），藥物產品性質（粒徑分布、流速、儲存條件等）的詳細研究。還有包裝的考慮，並特別指出吸入粉霧劑（DPI）的臨床效率與裝置的設計直接有關。對其檢驗要求的規定日趨嚴格，也迫使吸入粉霧劑研究的進一步深入。此外，吸入粉霧劑（DPI）在生產中還面臨著性能要求、材料選擇、環境因素、價格壓力等一系列挑戰。所以要在綜合考慮製劑、臨床、商業等諸多因素下進行吸入粉霧劑（DPI）的研究與開發，使其應用越來越廣泛，為廣大的患者提供更多的方便。