抗生素系列一：國內抗生素的前世今生。
抗生素在中國的發展使用
（一）歷史沿革
自從1929年弗萊明發現青黴素以來，近一個世紀以來，人們通過生物合成和化學半合成的方法製備了一系列葯代動力學性質更佳、療效更高的抗生素衍生物, 用於治療各種細菌感染及其它疾病，已成為目前世界醫藥中消費量最大、臨床上使用在最廣泛的一類重要藥品。新中國成立之前，我國臨床上使用的青黴素完全依賴進口。解放後，國家對醫藥工業的發展高度重視, 到20世紀50～70年代，我國已研究出青（青黴素）、鏈（鏈黴素）、土（土霉素）、四（四環素）這四大抗生素的發酵、提煉新工藝，到目前為止，我國已經成為抗生素的生產和出口大國［1］。
（二）常見抗生素種類及特點
抗生素是一種具有殺滅或抑制細菌生長的藥物，一般指由細菌、黴菌或其他微生物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其他活性的物質。按照化學結構劃分，可分為β-內醯胺類、大環內酯類、氨基糖苷類、四環素類、醯胺醇類和人工合成抗菌素喹諾酮類、磺胺類以及其他抗生素類［2］。
β-內醯胺類抗生素：包括青黴素類和頭孢菌素類。青黴素類抗生素為苄青黴素髮展得到的一種抗生素, 在臨床上的應用較為廣泛。其包括天然青黴素和半合成青黴素，代表性藥物為氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林等，20世紀70年代β-內醯胺類抗生素得到了進一步發展，發現了超廣譜的碳青黴烯、青黴烯和結構特殊的氧青黴烷、單環β-內醯胺類抗生素，代表性藥物為亞胺培南、美洛培南等。為了控制耐葯菌感染，開發出β-內醯胺酶抑製劑克拉維酸、舒巴坦與β-內醯胺類抗生素的複合製劑［3］。頭孢菌素類抗生素是β-內醯胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)的衍生物，根據其化學性質和對革蘭陽性菌及革蘭陰性菌的相對活性，可劃分為第一代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢拉定等）、第二代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢西丁、頭孢呋辛和頭孢替安等）、第三代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢克肟、頭孢地尼和頭孢布烯等）、第四代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢唑蘭、頭孢他啶和頭孢吡肟等）、第五代頭孢菌素類抗生素（代表藥物有頭孢吡普和頭孢洛林）［4］。青黴素類和頭孢菌素類抗生素在臨床、動物飼養中應用非常廣泛（其中第三代頭孢菌素類抗生素頭孢噻呋是專用於畜禽的抗生素［5］），該類藥物的β-內醯胺環不穩定，易受pH 值、溫度和β-內醯胺酶的影響而開環，原體進入生物體後極易分解，若在畜禽類動物中不合理使用，會在動物體內有一定的殘留，存在潛在的健康風險［6］。
大環內酯類抗生素：第一代大環內酯類抗生素紅霉素A上世紀五十年代初被應用於臨床，針對其對酸不穩定的問題，產生了第二代大環內酯類抗生素，代表性藥物為羅紅霉素、阿奇黴素、克拉黴素等。第三代大環內酯類抗生素對大環內酯敏感菌，耐葯呼吸道病原體均有很好的活性，代表藥物泰利黴素、喹紅霉素等［7］。大環內酯類抗生素應用在獸醫臨床上已有幾十年的歷史，畜禽專用的大環內酯類抗生素的代表性藥物有替米考星、泰拉黴素（2004年在歐盟和美國上市）、酒石酸乙醯乙戊醯泰樂菌素（2002年在我國註冊成功）以及新型大環內酯類抗生素托拉菌素［8］。近年來，作為動物飼料添加劑的大環內酯類抗生素已成為世界範圍內需求量和銷售速度增長增加最快的抗生素之一，在全球飼料添加劑中的使用量僅次於四環素類抗生素，因此應重視其在動物性食品中的殘留以及其對人體、環境健康造成的危害［9］。
氨基糖苷類抗生素：自1944 年Waksman 等報道了鏈黴菌產生的鏈黴素以來, 已報道的天然和半合成氨基糖苷類抗生素的總數已超過3000 種。按照抗菌特點、結構特點及發現與合成先後次序, 可將氨基糖苷類抗生素劃分為以下三代：第一代以卡那黴素為代表，第二代以慶大黴素為代表,第三代以奈替米星(NTL)為代表［10］。因為其價格便宜和廣譜的抗菌性，在用作獸葯和家畜的飼養方面，氨基糖苷類抗生素有廣泛應用的價值。最常作為獸藥用於家畜疾病治療的氨基糖苷類抗生素包括慶大黴素、新黴素、鏈黴素、二氫鏈黴素等。由於所有的氨基糖苷類藥物均有著相當的耳毒性和腎毒性，而其殘留還可引發變態反應，故對食品中氨基糖苷類藥物的殘留檢測越來越被人們所重視［11］。
四環素類抗生素：曾由於抗菌譜廣、價格低而廣泛用於臨床，其代表藥物為美他環素、多西環素和米諾環素［12］。四環素類抗生素在我國畜禽業抗生素中使用量最大，抗生素的環境污染及其生態毒理效應已成為我國乃至全球所面臨的重大環境問題之一。進入到環境中的抗生素會發生降解反應，其代謝及降解產物相比母體抗生素，往往活性降低，毒性卻大大增強，是一種潛在環境生態危險源［13］。
醯胺醇類抗生素：主要包括氯黴素、甲碸黴素和氟苯尼考。此類藥物抗菌譜廣、吸收快、體內分布廣泛, 因而在獸醫臨床上發揮著舉足輕重的作用。20世紀90年代以來氟苯尼考已開始逐漸在全球範圍內使用,目前已在日本、歐美、中國等國家註冊上市,主要用於治療牛、豬、禽及魚類的細菌性疾病。而動物食品中的氯黴素殘留對人類健康構成的潛在危害已被越來越多的人認識［14］。
喹諾酮類抗生素：從1962年合成第一代喹諾酮類葯萘啶酸後，由於現代技術的發展，使得發展歷史較短的氟喹諾酮類抗菌葯後來居上,發展迅速，1977年開發出第三代喹諾酮類抗生素諾氟沙星後，相繼出現了氧氟沙星、環丙沙星、加替沙星等一系列療效優異的喹諾酮類抗菌葯［3］。該類抗生素經人畜使用者排泄物進入環境中的範圍廣、量大，又因化學性質較穩定，導致其經排泄物渠道污染環境殘留的抗菌生物活性時間相對較長，因此，該類抗生素進入環境後，對自然環境有較為嚴重的生態毒性［15］。
磺胺類抗菌葯：具有對氨基苯磺醯胺結構的一類藥物的總稱。屬於人畜共用抗菌葯，代表性藥物有磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑等。已有的報道表明，磺胺類獸葯在動物食品中的殘留已有近30年時間，並且進入畜禽體內的磺胺類獸葯大約60% ～96% 會以原型或代謝產物的形式隨糞便或尿液排出體外，可能會給環境造成很大的危害［16］。
其他抗生素：包括林可黴素類（林可黴素、克林黴素）；糖肽類抗生素（萬古黴素、去甲萬古黴素）；硝基咪唑類抗生素（甲硝唑、替硝唑、動物專用地美硝唑）；硝基呋喃類抗生素（呋喃妥因、呋喃唑酮）；多粘菌素類（多黏黴素B），其中我國已在所有食品動物中禁用甲硝唑和地美硝唑［17］，其他抗生素在獸醫臨床中的使用鮮有報道。
（三）抗生素濫用及原因分析
在抗生素的臨床使用上，土霉素之類的老品種已逐步退出城市藥品市場；大環內酯類抗生素產銷量近幾年不斷上升；氨基糖苷類抗生素新品迭出；β-內醯胺類抗生素穩居國內抗生素市場之首。以2011年-2015年幾類主要的抗生素的國內銷售數據來看，國內抗生素的使用量呈明顯的上升趨勢。
β-內醯胺類抗生素：青黴素類抗生素中的廣譜性抗生素阿莫西林2011年銷售量為241百萬單位，2012年為312百萬單位，2013年為286百萬單位，2014年為317百萬單位，2015年為309百萬單位。超廣譜的碳青黴烯類抗生素代表性藥物亞胺培南-西司他丁2011年銷售量為9百萬單位，2012年為10百萬單位，2013年為11百萬單位，2014年為14百萬單位，2015年為17百萬單位，近五年來銷量上升了近一倍。頭孢菌素類抗生素的兩種代表性藥物頭孢氨苄（一代）和頭孢他啶（四代），頭孢氨苄2011年銷售量為151百萬單位，2012年為156百萬單位，2013年為137百萬單位，2014年為139百萬單位，2015年為116百萬單位。頭孢他啶2011年銷售量為83百萬單位，2012年為92百萬單位，2013年為95百萬單位，2014年為106百萬單位，2015年為109百萬單位。這可能得益於其對各種β-內醯胺酶均高度穩定且對多數耐葯菌有較高活性。
大環內酯類抗生素：代表性藥物阿奇黴素2011年銷售量為183百萬單位，2012年為222百萬單位，2013年為221百萬單位，2014年為218百萬單位，2015年為213百萬單位。
氨基糖苷類抗生素：代表性藥物慶大黴素2011年銷售量為63百萬單位，2012年為67百萬單位，2013年為68百萬單位，2014年為65百萬單位，2015年為59百萬單位。
四環素類抗生素:代表性藥物多西環素2011年銷售量為29百萬單位，2012年為32百萬單位，2013年為37百萬單位，2014年為45百萬單位，2015年為44百萬單位。四環素2011年銷售量為8505百萬單位，2012年為5657百萬單位，2013年為5301百萬單位，2014年為4428百萬單位，2015年為4380百萬單位，銷售量雖然在萎縮但絕對使用量依然巨大。更可怕的是，四環素已極少用於臨床了，而主要用於家畜家禽及水產品的養殖。
醯胺醇類抗生素：代表性藥物氯黴素2011年銷售量為495百萬單位，2012年為453百萬單位，2013年為365百萬單位，2014年為298百萬單位，2015年為280百萬單位，值得注意的是，由於其可發生灰嬰綜合症等不良反應，出於食品安全性考慮，我國已明令在食品動物中禁用。
喹諾酮類抗菌葯：代表性藥物環丙沙星2011年銷售量為48百萬單位，2012年為38百萬單位，2013年為33百萬單位，2014年為28百萬單位，2015年為22百萬單位，臨床使用量在逐年下降。而氧氟沙星的銷量相比環丙沙星大大增加，2011年銷售量為732百萬單位，2012年為702百萬單位，2013年為679百萬單位，2014年為646百萬單位，2015年為604百萬單位。
磺胺類抗菌葯：代表性藥物復方磺胺甲噁唑2011年銷售量為48百萬單位，2012年為38百萬單位，2013年為33百萬單位，2014年為28百萬單位，2015年為22百萬單位，臨床使用量整體呈上升趨勢，但臨床使用量較小。
其他抗生素：糖肽類抗生素萬古黴素2011年銷售量為4百萬單位，2012年為5百萬單位，2013年為6百萬單位，2014年為8百萬單位，2015年為8百萬單位。硝基咪唑類抗生素甲硝唑2011年銷售量為248百萬單位，2012年為278百萬單位，2013年為284百萬單位，2014年為292百萬單位，2015年為293百萬單位，銷售量很大。此葯在食品動物中已被禁用，但其同類藥物替硝唑仍被用於家畜家禽養殖。
註：以上所有臨床使用量數據均來自IMS。
在獸藥方面，如前所述，β-內醯胺類、大環內酯類、氨基糖苷類、四環素類、醯胺醇類和人工合成抗菌素喹諾酮類、磺胺類等抗生素除了在人體大量使用外，而且也在獸醫臨床上作為治療疾病用途使用或作為飼料添加劑使用，長期使用抗生素, 使得細菌耐葯菌株增多，並且食品殘留的抗生素還可對人體健康和環境造成不良影響。
總結抗生素濫用根源，不難發現，有以下幾個主要原因：
從社會方面看，1.藥品生產商家過多，造成市場惡性競爭；2.零售藥店缺乏有效的嚴格監管，導致在利益驅使下違規銷售抗生素；3.患者缺乏基本的醫藥常識，習慣使用抗生素，自行購買抗生素進行自我葯療；4.畜牧業中使用量過多，導致各種肉類及奶製品中抗生素含量超出規定。
從醫院方面看，1.抗生素管理體制不夠規範，醫師對各類抗生素的知識掌握不夠全面；2.臨床藥師指導和參預臨床合理用藥制度不普及；3.醫務人員缺乏應有的職業道德，藥品營銷人員為了促銷藥品給臨床醫生銷葯提成，造成臨床使用高價葯，超劑量用藥；4.聯合用藥搭配不當，導致藥效降低或毒副作用增加［18］。
（四）國家相關限制抗生素濫用法規進展情況
中國目前已成為世界上濫用抗生素問題最嚴重的國家之一，WHO甚至為此先後發文。為了加強抗菌藥物在臨床上的合理應用，以減少抗生素濫用造成的危害，我國先後頒布了許多抗生素「限抗」令，分述如下：
2003年10月24日，國家食品藥品監督管理局發布了關於加強零售藥店抗菌藥物銷售監管促進合理用藥的通知（國食葯監安[2003]289號），明確未列入非處方葯藥品目錄的各種抗菌藥物（包括抗生素和磺胺類、喹諾酮類、抗結核、抗真菌藥物），在全國範圍內所有零售藥店必須憑執業醫師處方才能銷售；
2004年8月22日，中華人民共和國衛生部聯合國家中醫藥管理局以及總後衛生部發布了抗菌藥物臨床應用指導原則（衛醫發[2004]285號），指導原則對感染性疾病中最重要的細菌性感染的抗菌治療原則、抗菌藥物治療及預防應用指征以及合理給藥方案的制訂原則進行闡述，並列出常用抗菌藥物的適應證及注意事項，各種常見細菌性感染的病原治療；
2006年2月6日 ，國家食品藥品監督管理局發布了β-內醯胺酶抑製劑抗生素復方製劑技術評價原則（國食葯監注[2006]44號），加強了β-內醯胺酶抑製劑抗生素復方製劑的註冊管理，規範其註冊的技術要求；
2008年4月15日，中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會發布了關於進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知（衛辦醫發〔2008〕48號），並發布了常見手術預防用抗菌藥物表以及衛生部全國細菌耐葯監測2006-2007年度報告；
2009年3月25日，中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會發布了關於抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知（衛辦醫政發〔2009〕38號），繼續推進抗菌藥物臨床合理應用，並提供了常見手術預防用抗菌藥物表；
2012年5月8日，中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會發布了抗菌藥物臨床應用管理辦法（衛生部令第84號），自2012年8月1日起施行，辦法明確，抗菌藥物臨床應用實行分級管理。根據安全性、療效、細菌耐藥性、價格等因素，將抗菌藥物分為三級：非限制使用級、限制使用級與特殊使用級。醫生開處方使用抗生素時，必須根據患者的癥狀、體征及血、尿常規等實驗室檢查結果，初步診斷為細菌性感染者才能應用抗菌藥物。而缺乏細菌及病原微生物感染的證據，以及病毒性感染者，都不能應用抗菌藥物。辦法實施後，根據相關規定，金黴素、氯黴素等10餘種含有抗生素的眼藥水也從8月1日起要憑醫生處方才能購買。同時，對於未按照規定開具抗菌藥物處方的醫生，將被限制、取消處方權，甚至被暫停執業活動。
2013年5月7日，國家衛生和計劃生育委員會辦公廳發布了關於進一步開展全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知（衛辦醫政發〔2013〕37號），印發了《2013年抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》。
2014年4月21日，國家衛生計生委辦公廳發布了關於做好2014年抗菌藥物臨床應用管理工作的通知，要求繼續落實《2013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案》中確定的各項指標和要求，包括抗菌藥物品種數、使用率，住院患者手術預防使用抗菌藥物要求等。
2015年8月27日，國家衛生計生委辦公廳聯合國家中醫藥管理局辦公室發布了關於進一步加強抗菌藥物臨床應用管理工作的通知（國衛辦醫發〔2015〕42號），並發布了抗菌藥物臨床應用管理評價指標及要求，11月中旬，江蘇省衛計委轉發《關於進一步加強抗菌藥物臨床應用管理工作通知的通知》，要求從2016年7月1日起，江蘇全省二級以上醫院（除兒童醫院）全面停止門診患者靜脈輸注抗菌藥物；到2016年底前，全省二級以上醫院（除兒童醫院）全面停止門診患者靜脈輸液。
國家從2003年開始限抗，直至此時，仍未意識到抗生素造成的環境危害，細菌耐葯菌株增多，並不是單純的臨床限抗就能解決的。直至2016年8月5日，國家衛生計生委、農業部等14個部門聯合發布了《遏制細菌耐葯國家行動計劃（2016-2020年）》，這是首個針對遏制細菌耐藥性的國家級行動計劃，獸葯領域要實現4個目標，獸葯註冊登記環境危害評估，禁止抗菌藥物網路銷售，獸葯原料葯銷售渠道監督加強等規定將相繼出台。此法規的出台表明抗生素的「污染」問題需要從全局去解決。
抗生素的發明和使用可以說是人類科學和文明的一個里程碑式的突破，但抗生素帶來的危害也必須引起我們的高度重視。一味的「限抗」即不人道，也不科學。我們在合理用藥的基礎上，更應該做的是開發出在自然環境中易降解，動物體內代謝快速，不易殘留的抗生素。同時應對所開發的抗生素進行更嚴格的環境安全評估。
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編輯：孫浩
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