『超菌時代』來臨 人類濫用抗生素埋下隱患

『超菌時代』來臨 人類濫用抗生素埋下隱患

　1791年，離聖誕節僅剩20天時，音樂史上最偉大的天纔音樂家莫扎特，被細菌擊倒，留下尚未完成的《安魂曲》撒手人間。

那個冬天的維也納城，許多年輕男子死於與浮腫相關的疾病，莫扎特也不例外。逝世前他嚴重浮腫，竟至無法上床休息。一些當時的樂迷也記錄到，他全身浮腫、背疼並有皮疹。在官方登記簿上，死亡原因寫著『發燒和皮疹』。與其說這是最終診斷，不如說只是疾病表現出的癥狀。他到底患有何病？有人說是天妒英纔，也有人說他死於謀殺，真相到底是什麼？

莫扎特的新死因

今年8月，美國《內科學年鑒》(Annals of Internal Medicine)刊發了荷蘭、奧地利與英國學者的研究報告，爆出最新觀點：莫扎特可能死於鏈球菌感染引發的腎衰竭。

沿著這一思路回溯，莫扎特創作《安魂曲》時已出現喉嚨腫痛現象——被鏈球菌感染的癥狀。作為一種化膿性球菌，鏈球菌在顯微鏡下呈現為串珠樣，很像一串糖葫蘆。它十分危險，能引起各種化膿性炎症，從猩紅熱、丹毒到新生兒敗血症、腦膜炎、產褥熱以及鏈球菌變態反應性疾病。根據報道分析，莫扎特極可能是上呼吸道感染鏈球菌，開始發熱並伴有典型癥狀如皮膚丘疹。一至兩周後突然出現腎小球腎炎，癥狀之一正是水腫，最終因腎衰竭而死亡。

在1929年弗萊明(Alexander Fleming，1881~1955)發現青黴素前，人類長久籠罩於細菌獨步天下的黑暗時代。換句話說，若非偶然、幸運或身體免疫系統強大，任何細菌感染均可能是致命的——莫扎特也難逃此劫。

細菌和抗生素的軍備競賽

事實上，對付鏈球菌感染的首選武器正是青黴素。遺憾的是，這僅是從理論上說。早在1967年，醫生就發現肺炎鏈球菌對青黴素耐葯了。所謂的細菌耐葯，是指抗生素的過度或不合理使用，導致細菌對抗生素產生『免疫力』。簡言之，這頗有些『道高一尺，魔高一丈』的意味。

以『構建安全未來』為題的2007年版《世界衛生報告》也談到，『另一種對公共衛生安全的威脅是病原微生物持續不斷地演變，對一些原本有效地抗生素產生耐藥性，這是導致傳染病死灰復燃的主要因素。通過自發的突變，和不同的類別之間的基因的交換和整合，細菌能夠對抗生素產生耐藥性。』有人曾打趣地把抗生素比作稅務局，偷稅漏稅人與稅務局玩的是貓捉老鼠，抗生素也不例外——前腳剛研製出一種新抗生素，細菌緊跟著就產生耐藥性。

因此，即便現代人用抗生素治療鏈球菌感染，也將頗費周折——不斷加大抗生素劑量或換用其他種類抗生素。也難怪主持莫扎特死因研究的荷蘭阿姆斯特丹大學的理查德德?澤赫姆(Richard H.C.Zegers)說道：『我認為可以把這種細菌與超級細菌耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)相提並論。』

『超菌時代』已來臨

如果善於檢索，你會發現MRSA始終與『吞噬』、『奪命』、『偷襲』、『恐怖』一類的陰暗辭彙相連。MRSA真有如此可怕？

MRSA是指對甲氧西林產生耐葯的金黃色葡萄球菌。甲氧西林是1959年用於臨床的半合成廣譜青黴素，原本它能有效對付金黃色葡萄球菌，可臨床使用短短兩年後，英國就出現了首例MRSA病人。隨後，MRSA開始以驚人的速度在世界範圍內蔓延，甚至遍布全球。據估計，每年大約有10萬人因感染MRSA而入院治療。

其實，MRSA的毒性並不比普通的金黃色葡萄球菌更強，只是由於它對抗生素甲氧西林具有耐藥性，纔使得治療更為困難。

近年來流行的MRSA變種是於1997年在紐約首先發現的，它具有被稱為PVL的毒性較強的毒素，病人感染後果會更為嚴重。以往，MRSA主要感染住院病人，大多通過身體接觸傳播。通常，年紀較大、病情嚴重、皮膚有傷口或有管子通到體內(如導尿管)的人比較容易被感染，健康人的感染幾率很低。現在，新的變種似已能夠感染健康人，並在美國出現多次小規模暴發。

中國式濫用

今年3月出版的《中華醫學雜誌》刊登的一篇文章，對中國抗生素的不合理應用敲響了一記警鐘。該研究的組織者、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院錢家麒教授，對上海17家二級以上綜合性醫院住院患者發生的急性腎衰竭(ARF)進行了流行病學調查，結果讓人大吃一驚。在1200例各種原因的ARF中，藥物性ARF共347例(28.9%)。到底是哪些藥物如此『毒辣』呢？

你猜的沒錯，抗生素是為禍之首。結果顯示，氨基糖?類、頭孢菌素類抗生素以及利尿劑、造影劑是最主要的腎毒性藥物。其中，抗生素導致的ARF高達166例(47.8%)，幾近半數。研究者在報告中說，『重視高危人群，重視合理用藥可能有助於降低其發病率，改善預後(醫生對疾病結果的預測)。』拯救過無數生命的抗生素，在被濫用的今天，搖身一變，竟成了致命的藥品。

與此同時，很多醫生都感嘆，在美國買抗生素的難度可比買槍大！此言不虛。

首先，抗生素屬較嚴格管控的處方類藥物，醫生只能根據患者具體病情和細菌感染類型，開出相應的抗生素處方。一旦違規開方，就會收到警告甚至吊銷執照。而在國內，常見的現象倒是患者點菜樣的要求醫生開抗生素。大多醫生會按照規章辦事，為患者選擇合適的抗生素，但也有部分醫生本著『能開多開』的心態，滿足患者所需或多開藥賺取回扣。

其次，美國人去藥店買抗生素，必須有醫生的處方。這意味著，沒有專業醫生的許可簽字，任何醫院的藥房或藥店，是不會賣給你抗生素的。中國雖自2004年7月1日起實施了抗生素『限售令』，但很多藥店對此置若罔聞，一紙規定形同虛設。要知道，抗生素銷售在藥店收入中是大頭，至少佔據30%江山，如此大蛋糕拱手相讓，豈能容忍？此處插句題外話，近幾年美國百姓也總結出『無處方抗生素購買寶典』，主要有四條：去寵物店買、開車去墨西哥、去民族市場/便利店、網購。

毫無疑問，中國是名副其實的抗生素生產和消費大國。有數據為證：中國年消費抗生素原料葯約15萬噸，人均達138克(美國僅13克)，每年因抗生素濫用導致醫療費用增長800億元，有8萬人因抗生素不良反應死亡。打個比方吧，中國人大饕抗生素，每年消費掉近10座上海環球金融中心(投資83億元)；另一方面，代價也十分高昂，每年被抗生素『謀害』的人，足以讓上海八萬人體育場滿坑滿谷。

慶幸的是，今年1月9日，全國基層醫療機構抗菌藥物臨床合理應用培訓計劃啟動，目的正式培訓全國約4.5萬名基層醫生，指導他們合理應用抗菌藥物。

絕非萬能之葯

抗生素被濫用，是因它早已被神化為萬能之葯，這與其既往對抗細菌感染性疾病的卓越表現密不可分。有數據顯示，當今人類壽命較100年前增加了近20歲，這其中，抗生素功不可沒——至少有10歲得益於抗生素的廣泛使用。比如，我們都知道白求恩手指被手術刀劃破，不慎感染葡萄球菌，最終死於敗血症，年僅49歲。一年之後，青黴素橫空出世，正式用於臨床。如果青黴素早點出來，白求恩也能用上的話，他就能繼續為中國人民做貢獻啦。

然而，日常生活里，很多人仍習慣性地把抗生素當作消炎藥使用。這到底有沒有道理？要回答這個問題，首先得明白什麼是『炎症』。醫學上，炎症是指機體對各種損傷因子刺激的一種防禦反應，其四大表現為紅、腫、熱、痛，外加功能障礙。而刺激的種類很多，有生物性因子、物理化學性因子及免疫反應等。

生物性因子多為病原微生物，如細菌、病毒、立克次體、支原體、真菌、螺旋體和寄生蟲等。它們引起的炎症稱為感染，也是炎症最常見的原因。與此相對應的，物理化學性因子及免疫反應所引起的炎症，自然是非感染性炎症。這意味著，若簡單地把抗生素視為消炎藥，用來對付非感染性炎症，是絕對錯誤的做法。

即便是感染性炎症，也得分門別類。抗生素能用以治療細菌感染性疾病，卻拿病毒感染性疾病沒轍。換言之，抗生素算得上一種特殊的消炎藥，卻只對細菌感染引起的炎症有效果。若一有炎症就吃抗生素，而不去先弄清引起炎症的原因，真算不上高明之舉。

那麼，感冒了是否應該吃抗生素？很多人也搞不清楚。事實上，感冒多由鼻病毒所引起，而抗生素不會殺死病毒。同樣，對付眼下流行的甲型H1N1流感，儲備再多的抗生素也沒用。要知道，預防病毒性疾病最好方法是接種疫苗——提前獲得抵抗力。

因此，普羅大眾需更新對抗生素的不正確認識，要知道抗生素絕非包治百病的萬能葯。蒼蠅拍或大火炮都能置蒼蠅於死地，前者性價比更高。對細菌感染性疾病而言，抗生素選擇亦有嚴格指證和標準：要只選對(簡單、窄譜)的不選貴(高級、廣譜)的；一種抗生素能搞定的，絕不選兩種以上；能口服的絕不注射。因為，過量的抗生素只會導致細菌耐藥性的加速出現。

不可再生資源

即便如此，在抗生素和細菌的這場『貓鼠』遊戲里，只要不斷提高抗生素的強度和劑量，不是一樣可以大獲全勝？

可惜的是，想法雖好，現實操作難度卻不小。誰都知道，石油這種不可再生的礦物燃料，是現代工業的生命。但你不知情的是，抗生素在藥物界也屬於不可再生資源。

現代科學所研發的抗生素，主要作用機制是干擾細菌生命周期的重要環節，如阻止細胞壁合成、干擾蛋白質合成等，從而將其殺死。原本，這些策略都算殺手?。可頑強的細菌會不斷試錯，通過偶然的基因突變或從其他細菌獲得耐葯基因，產生耐藥性，具體表現為破壞、排出藥物，或替換藥物的作用靶點。

今年10月，美國科學家文卡特拉曼·拉馬克里希南(Venkatraman Ramakrishnan)、托馬斯?施泰茨(Thomas A. Steitz)和以色列科學家阿達?約納特(Ada E. Yonath)三人，就因『對核糖體結構和功能的研究』而榮膺本年度諾貝爾化學獎。具體點說，三位科學家採用X射線蛋白質晶體學技術，標識出構成核糖體的成千上萬個原子，構建了核糖體的三維立體結構。

若把DNA視為細胞的指令官，核糖體無疑是具體執行者。沒錯，DNA上的指令就像是本艱深晦澀的密碼紙，核糖體的任務就是準確無疑的翻譯密碼並予以執行，最終產品是蛋白質。換言之，核糖體又能被稱為細胞內蛋白質的『合成車間』。

核糖體與抗生素關係密切。這不僅因為，近半數抗生素通過抑制核糖體的某些特定結構，產生殺菌作用。其更深層意義是，核糖體立體結構的清晰無誤，有助於新抗生素的設計研發，以應對當下日趨嚴重的耐葯細菌。

尷尬境遇

然而，在人類研發出新的藥物靶點或策略前，前景不容樂觀。美國亞利桑那州立大學生物設計研究所喬治?鮑斯特(George Poste)警示：『到2010年，世界上有效的抗生素有可能用完，在開發對付「超級細菌」的新葯之前，人類可能至少有五年的時間無葯可用。』

的確，人類從未放棄過抗生素的研究，但近40年來，抗生素研發卻落入了尷尬境地。從1962年?諾酮類抗生素上市，到2000年惡唑烷酮類抗生素上市，其間竟無任何新抗生素出現。美國哈佛大學生化與分子藥理學教授克里斯多佛?沃爾什(Christopher T. Walsh)曾談到，『抗生素開發難度較大，利潤回報率卻很低，因此製藥公司不願意開發抗生素；而現有抗生素的研發技術已經過時，要開發新抗生素必須有新策略。』

那麼，抗生素研發為何陷入了如此境地？

在美國，一種藥物從實驗室研究到最終上市銷售，平均需花費12年時間；每5000種進行臨床前試驗的化合物中，只有5種能進入後續臨床試驗，最後只有一種得以最終上市批准。抗生素研發成功率則更低，有數據顯示約為百萬分之一，與今年2月美法戰略核潛艇在大西洋莫名相撞幾率無異。

此外，可用的藥物資源越來越少，能用以提煉新抗生素的生物幾已開發殆盡。要知道，用以對付病菌的抗生素，恰好來源於細菌或真菌合成的分泌物。人類已篩選過上百萬種細菌分泌物，有效的僅十餘種。目前，放線菌內可茲利用的抗菌化合物，越來越難有突破性發現。從這個角度看，『抗生素礦』幾近枯竭，人類似將重回沒有抗生素的史前時代。要命的是，人類與細菌的新競賽卻不在同一起跑線，變異耐葯的細菌早已跑到在我們前面。不得不承認，抗生素枯竭時代業已來臨！(必須提醒大家的，上面這段說的是國外。在國內，抗生素可謂是製藥企業最喜歡生產的拳頭產品。據悉，抗感染葯長期位居中國第一大臨床用藥地位，其中，抗生素又占抗感染葯90%的份額，2007年國內抗生素市場整體規模就達到大約600億元。)

生存還是毀滅

對比一下吧。抗生素的歷史不過80年，細菌在地球上已存在了幾百萬年。以短暫有涯對比上古地球，細菌無疑更具智能。再仔細想想，抗生素從未消滅過任何一種疾病，微生物也從未因人類發明了抗生素而自行絕跡(天花除外)。在細菌面前，人類必須有自知之明，多多反省並警醒。

普利策獎得主、美國女記者勞里?加勒特(Laurie Garrett)在《逼近的瘟疫》(The Coming Plague)一書中說：『利用高倍顯微鏡去觀察微生物世界，就會看到一種瘋狂的、拚命推擠的場面，那裡的微生物不停得互相推搡，其速度之快、力度之猛，相比之下，連午飯時間東京便道上匆匆的人流也顯得十分緩慢了。可以想像，假如微生物真有胳膊的話，它們必會不停地推搡鄰居，在永無休止的爭鬥中爭取一塊生存之地。』

微生物無疑是令人敬畏的！遇到敵人時，它們會緊緊抱團、一致對外——『交換基因，以對抗一種抗生素威脅。』毫無疑問，微生物也是生命一種，對外來入侵會防守反擊，耐葯正是它們練就的本領。我們和它們生存於同一個星球，這世界是我們的，也是它們的，大家都是住客，不學著一起生存，就要一起死亡。

今年，恰逢青黴素被發現80周年。抗生素讓人類擺脫苦痛，見證奇蹟所在，但超級細菌的頻現、細菌耐葯，又將人類置於現代醫學的困境。年中，國內曾出版一本《致命抗生素：中國超級細菌自述》，作者非醫學專業人士，書中所述亦有插科打諢、過分誇大的嫌疑。但是，該書扉頁的幾句話卻值得我們印記。

『面對病菌，沒有任何藥物能夠替代抗生素。抗生素的致命危害，完全是人類的濫用造成的。所以，無論抗生素有多少錯誤，它依然是生命的太陽。本書絕不贊成「求醫不如求己」。使用抗生素，必須要遵從醫囑。』

當你準備使用抗生素時，請把上面這段話讀三遍。