皮試陰性，輸液竟然過敏！頭孢菌素我該拿你怎麼辦？
頭孢菌素究竟是否需要皮試？
作者丨李達仕廣州醫科大學附屬廣州市第一人民醫院
來源丨醫學界呼吸頻道
近日，一則《皮試顯示陰性，輸液還是過敏》的新聞引發了眾多關註：
頭孢菌素屬於β-內醯胺類抗菌藥物，通過與細菌內膜上青黴素結合蛋白結合，抑制細菌細胞壁的合成，從而起殺菌作用。
自20世紀70年代以來，由於頭孢菌素具有抗菌譜廣、抗菌作用強、臨床療效高、毒性低、過敏反應較青黴素少等優點，已成為廣泛應用於臨床抗感染治療的一類重要抗菌藥物。
但隨著該類藥物的廣泛應用,其不良反應的報道日益增多，甚至是過敏性休克導致死亡的病例報道，而頭孢菌素類抗生素在使用前是否應進行皮試在醫藥界長期以來始終存在著爭議。
我國目前頭孢菌素皮試現狀如何？
由於葯政管理部門尚未制訂頭孢菌素類葯是否需要皮試、用什麼藥物皮試、如何皮試的行業規定，未形成統一要求及標準，加之藥品說明書及其他理論依據存在差異表述，直接導致國內頭孢菌素類葯皮試現狀呈現多樣性且缺乏安全性。
主要存在以下幾種情況[1]:
頭孢菌素類藥物不予皮試
認為頭孢菌素過敏反應發生率非常小，且以皮疹局多，而皮試陽性與否並不能預測過敏反應的發生，因此原則上不予以皮試。
以青黴素皮試液代替頭孢菌素皮試
認為青黴素與頭孢菌素有交叉過敏反應，故以青黴素皮試液代替頭孢菌素皮試。凡青黴素皮試陽性者，原則上不用頭孢菌素，若過去僅有過敏皮疹而病情又確實需要應用頭孢菌素者，可進一步做頭孢菌素皮試。
統一採用一種頭孢菌素配製皮試液
認為頭孢菌素之間有交叉過敏反應，以一種頭孢菌素皮試液替代所有頭孢菌素皮試，皮試陽性者不予使用。
採用頭孢菌素原液皮試
用擬採用的頭孢菌素配製皮試液，皮試陽性者不予使用。
整體來說對頭孢類藥物的皮試狀況較為混亂，另外皮試液的濃度、注入劑量、皮試液溶媒的選用不當、消毒液尚未完全揮發即予穿刺使消毒液隨針眼滲入皮內等均是目前皮試過程中存在的問題。
彭建梅等[2]調查了7所大型醫院和33所鄉鎮醫院,在7所大型醫院中，其中2所醫院注射前要求做皮試過敏試驗，其餘5所大型醫院均無皮試要求，無一鄉鎮醫院要求做皮試。
頭孢菌類藥物皮試是否有理論依據？
藥物的變態反應(過敏反應) 是一類與藥物藥理作用無關的反應,具有不可預測性。
正因為如此, 判斷一個患者是否對某個藥物過敏, 最經典有效的辦法是用少量稀釋的原藥液進行皮膚試驗, 從注射處皮膚反應的狀況確定患者是否對某藥物過敏, 如青黴素用藥前的皮試。
由於頭孢菌素類抗生素與青黴素類抗生素的分子中均有決定其抗菌活性的β-內酞胺環, 故兩類統稱β一內酞胺類抗生素。
青黴素在體內外, 尤其在溶液中, 由於β-內酞胺環的不穩定,可水解或酶解產生青黴烯酸、青黴噻唑酸等半抗原物質, 與組織內蛋白結合後, 形成致敏原, 這是青黴素類抗生素產生過敏反應的物質基礎。
而頭孢菌素類抗生素亦有β-內酞胺環, 同樣在體內外, 尤其在溶液中, 也必然會存在因β-內酞胺環不穩定, 產生青黴烯酸、青黴噻唑酸, 並進而與組織蛋白結合形成致敏原的問題[3]。
由於這樣的推理和認識, 是頭孢菌素類抗生素問世後, 臨床應用前必須進行皮試、並以青黴素皮試結果作為判斷是否可應用頭孢菌素類抗生素的依據。
而之後的臨床實踐, 人們又逐漸發現青黴素皮試陽性, 即青黴素過敏的病人,對頭孢菌素類抗生素不一定都產生過敏反應。越來越多的實驗觀察表明, 頭孢菌素類抗生素與青黴素之間僅部分發生交叉過敏反應。
文獻報道對青黴素過敏者僅有約5%-10%對頭孢菌素類抗生素過敏[4]。從結構決定性質的角度來分析,由於6-APA 與7-ACA母核方面及取代基方面的不同、β-內酞胺環穩定性方面的差異[5]，使青黴素類與頭孢菌素類抗生素相比較,在產生過敏反應方面, 僅是發生率的高低和反應輕重的差異, 而沒有本質的不同。
與此同時有文獻對使用頭孢菌素類藥物產生過敏性休克潛伏時間進行統計,結果顯示休克發生於用藥後1h內者幾乎是用藥後超過1h者的3倍，說明頭孢菌素類藥物引發的過敏性休克病例大多數(73.33%)與免疫球蛋白IgE相關。
我們知道皮試能夠檢驗出與變態反應原密切相關的特異性IgE抗體,所以用藥前行皮試可避免大多數由IgE介導的過敏性休克情況的發生。[6]
因此就現有的醫學水平,從用藥安全考慮,人們仍有理由堅持在應用頭孢菌素類抗生素前進行皮試的做法。
頭孢皮試結果是否有臨床價值？
不良反應概率低
頭孢類藥物已有長達20餘年的臨床應用史, 發生過敏性休克這樣嚴重的藥物不良反應，概率僅為0.0001%～0.1%[7],並不高於喹喏酮類及大環內酯類等許多常用的抗菌藥物。
因此，美國和大部分歐州國家沒有要求使用頭孢類抗生素前要進行皮試。日本在2004年就刪除了頭孢類抗生素說明書中進行皮試的建議[8]。
《中國藥典》作為我國的藥品法典，其臨床參考價值列第一位，這是毋庸置疑的,藥品說明書由於所具有的藥品技術資料及法律地位排第二位，這眾所周知。
2010年版《中國藥典·臨床用藥須知》明確指出：應用頭孢菌素類葯無需皮試，但要求在「應用本品前須詳細詢問患者先前是否有對頭孢菌素類、青黴素類或其他藥物的過敏史」。
《新編藥物學》第15版對頭孢菌素類藥物產品說明書也僅僅註明「對青黴素過敏者慎用，對頭孢菌素有過敏反應者禁用」，對頭孢類藥物皮試不做常規規定，但指出產品說明書中有規定使用前必須經過皮試的應按照說明書執行。
2009年6月，在「頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇」上，與會專家達成共識：如果藥品說明書中明文規定使用某葯前需要做皮試的，則必須做；未明確規定的，則需根據患者是否為過敏性體質、既往藥物過敏史、患者的患病嚴重程度等綜合考慮是否進行皮試。
諸多混雜因素造成結果偏差嚴重
影響頭孢菌素類抗生素皮試結果的因素眾多，存在著假陽性、假陰性的可能。
有文獻報道頭孢菌素的總體皮試陽性率為5.81%[9]，顯著高於青黴素，這個結果有異與國內孫珊梅等研究結論[10]，但與Yoon等[11]所做的一項前瞻性研究結果相近。
最近研究發現患者性別、年齡和住院科室為影響皮試結果的獨立危險因素[9]：
(1)年齡因素: 與青年組比較,18歲以病人的皮試陽性率與19-44歲的青年組相比無顯著性差異,但是45-64歲的中年組、65-79歲老年組及年齡大於80歲的高齡老人組皮試陽性率都較青年組明顯下降,且偏回歸係數隨著年齡的加大而升高。
Barbee等[12]的研究也發現,皮試陽性的發生率在50歲以後開始下降。Geng等[13]研究得出類似結論,年齡每增加一歲,皮試陰性的概率可降低4%。
值得一提的是,Song等[14]曾報道,儘管老年人對組胺皮試的反應性在下降,但對過敏原實驗的反應性卻沒有明顯下降,提示老年人的皮試存在假陰性的可能。
(2)性別因素:該研究發現男性皮試陽性率較女性下降17.8%,早在2007年Park等就研究發現：女性患者的青黴素皮試陽性率為男性患者的3倍以上[15]，這可能與女性皮膚比較細嫩,對皮試的藥液較為敏感相關。
因此,女性患者的皮試結果同樣存在假陽性的可能。
(3)出院科室:在該研究中,內科系統者的皮試陽性率比外科系統下降38.4%。內科系統的患者疾病相對複雜,往往有較多的合併用藥,這些可導致假陰性結果的發生。
Geng等[13]的文章中亦提到,入住ICU是患者的皮試陰性率顯著升高的危險因素,且獨立於年齡因素,其研究結果同時發現,服用抗組胺葯、糖皮質激素和抗抑鬱葯的患者,皮試的陰性率顯著升高。
頭孢皮試結果不但受上述因素影響，還與藥物本身的結構特性、患者自身的過敏性體質、藥品生產過程中混入的雜質蛋白及其聚合物的多少等因素密切有關[16]。
因此皮試結果被眾多因素所影響。Yoon等[11]的前瞻性研究評估了頭孢類藥物皮試對過敏反應的預測價值,他們給皮試陽性的患者仍然給予引起皮試陽性的同一種頭孢菌素或不同頭孢菌素,但均無過敏反應。而4男例發生急性過敏反應的患者都是皮試陰性的患者。
因此,其得出結論,頭孢皮試陽性預測過敏發生的能力為零。實際上國內越來越多的學者對頭孢類藥物皮試的預測價值和必要性提出質疑[17]。綜上所述，頭孢皮試結果的臨床指導價值有待商榷。
如出現過敏性休克如何搶救？
1立即停止用過敏藥物，去枕平卧、吸痰、吸氧、迅速建立2條靜脈通道，並行心電監護。
2
立即皮下注射0.1%腎上腺素0.5～1.0 ml，靜脈通道建立後則靜脈滴注，必要時5～10 min重複1次。
3
腎上腺皮質激素的應用：靜脈注射地塞米松10～20 mg或氫化可的松300～500 mg加入5%～10%葡萄糖注射液中靜脈滴注。
4
應用抗組胺類藥物：肌內注射鹽酸異丙嗪25～50 mg或苯海拉明20～40 mg。
5
經上述處理後病情仍不好轉，血壓仍不回升時，需補充血容量，可用平衡鹽液或低分子右旋糖酐或血漿等，先輸500～1000ml，不宜過量。經上述處理，血壓仍低者，予多巴胺40～80 mg、間羥胺20 mg加入上液靜脈滴注。
6
糾正酸中毒：應用碳酸氫鈉，劑量按病情調整。
7
呼吸抑制時，肌內或靜脈應用可拉明、洛貝林等呼吸興奮劑。
8
急性喉頭水腫窒息或呼吸衰竭時行氣管切開術；心臟驟停時立即行胸外心臟按壓術；在搶救的同時，應密切觀察體溫、呼吸、脈搏、血壓、尿量、心電圖等病情變化，並及時記錄，根據病情變化隨時採取相應的搶救措施
在此，也呼籲衛生行政管理部門會同有關專家擬訂類似於青黴素皮試的規定,通過藥物學著作、藥典等專業文獻或法定標準對頭孢菌素類藥物是否需要皮試、該如何皮試、用什麼藥物皮試等問題制定具體的有法律效應的皮試指引,改變目前這種混亂狀態,以保證臨床的用藥安全。
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