馮憑&李延兵：胰島素治療的起始與優化

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來源：品牌推廣

　　糖尿病是嚴重威脅國人健康的慢性非傳染性疾病，但我國糖尿病的控制現狀不容樂觀。據2011年中華醫學會調查數據顯示，口服降糖葯（OAD）聯合胰島素治療的糖尿病患者中，血糖未控制達標（HbA1c≥7.0%）的患者比率高達85%；在糖尿病治療相關費用中，約80%是用於糖尿病併發症的治療。胰島素是治療糖尿病的重要武器。選擇適合的胰島素製劑適時啟動胰島素治療，並依據患者需要及時採取強化治療措施對於實現良好的血糖控制、改善患者預後具有重要意義。今天我們有幸邀請天津醫科大學總醫院馮憑教授和中山大學附屬第一醫院李延兵教授就預混胰島素類似物從起始到強化的全程應用給廣大臨床醫生提供指導。

馮憑 教授：胰島素的起始治療策略

　　起始胰島素治療需適時

　　2型糖尿病（T2DM）是一種慢性進展性疾病，隨著β細胞功能的進行性衰竭，患者最終往往需要胰島素治療。及時啟動胰島素治療能減輕胰島β細胞負荷，儘快糾正高血糖狀態，迅速解除高糖毒性，改善胰島素抵抗，保護甚至逆轉殘存β細胞功能。多項研究表明，亞裔人群β細胞胰島素儲備功能較西方人群更差，因此，我國的T2DM患者更需要適時啟動胰島素治療。

　　《2013年中國2型糖尿病防治指南》（簡稱「指南」）建議，T2DM患者在生活方式和OAD聯合治療的基礎上，若血糖仍未達標（HbA1c≥7.0%），即可開始OAD和胰島素的聯合治療；《成人2型糖尿病胰島素臨床應用中國專家共識》（2013版，簡稱「共識」）也提出合理把握胰島素啟動時機的理念，建議新診斷T2DM患者HbA1c＞9.0%同時合併有明顯臨床癥狀，或合併嚴重併發症，2種或2種以上OAD大劑量治療3 個月後仍不達標者（HbA1c≥7.0%），應啟動胰島素治療。

　　優化選擇胰島素起始治療方案

　　在上述糖尿病共識和指南中，基礎胰島素或預混胰島素都被推薦作為適合於中國患者的胰島素起始治療方案。值得注意的是，胰島素治療通常需要長期堅持並依據病情不斷調整劑量，因此起始方案的選擇需綜合考慮治療的針對性、療效、安全性、便利性等因素。結合中國糖尿病患者β細胞功能衰減顯著、胰島素早相分泌受損嚴重、以餐後血糖升高為主等特點，能同時兼顧空腹血糖（FPG）和餐後血糖（PPG）控制的胰島素製劑在理論上更適合中國患者。預混胰島素同時具有基礎和餐時胰島素成分，能全面控制空腹和餐後血糖。與預混人胰島素相比，預混胰島素類似物具有吸收快、達峰快等特點，可以更好地模擬早相胰島素分泌，其在控制PPG、減少低血糖風險以及應用的靈活性方面都更具優勢。門冬胰島素30作為我國臨床廣泛應用的預混胰島素類似物之一，在多項隨機對照和觀察性研究中積累了大量胰島素起始治療的有益證據。

　　ACTION研究（DiabetesObesMetab 2009;11:27）顯示，二甲雙胍聯用吡格列酮治療血糖控制不佳的T2DM患者，與僅調整OAD劑量相比，起始門冬胰島素30聯合OAD的患者HbA1c降低更顯著（降幅分別為1.5%對0.2%，P＜0.0001），達標率（HbA1c＜7.0%）顯著提高（76%對24%）。INITAITE研究（Diabetes Care 2005,28:260）則在OAD失效的T2DM患者中，比較了起始門冬胰島素30（BID）與甘精胰島素（QD）的降糖效果。結果顯示，在不增加低血糖風險的前提下，門冬胰島素30組HbA1c降幅較甘精胰島素組更為明顯（-2.79%對-2.36%，P＜0.01），達到HbA1c＜7.0%患者比例更高（66%對40%，P＜0.001）。患者的8點血糖譜監測結果顯示，門冬胰島素30能較甘精胰島素更好地控制餐後血糖。OnceMix研究亞組分析在OAD失效的亞洲2型糖尿病患者中再次證實，門冬胰島素30（QD）是安全性相當但療效優於甘精胰島素（QD）的起始治療策略（Diabetes Res Clin Pract2010,88:282）。

　　在A1chieve研究的11020 例中國T2DM患者中，有4100例既往單用OAD血糖控制不佳轉為門冬胰島素30起始胰島素治療。結果顯示，門冬胰島素30起始治療24周後，患者血糖得到全面改善，HbA1c、FPG和PPG顯著降低2.3%、3.4 mmol/L、5.6 mmol/L，血糖達標（HbA1c＜7%）率自基線9.7%增至54.2%。並且在整個治療期間無嚴重的不良事件報告，低血糖發生率低，極少發生嚴重低血糖和夜間低血糖事件。

　　綜上可見，對於早相分泌缺失顯著、以PPG升高為主的中國糖尿病患者，門冬胰島素30起始治療可安全有效地全面改善患者血糖，對PPG控制尤為明顯，是中國患者起始胰島素治療的理想之選。

李延兵 教授：根據治療需求不斷優化的胰島素治療策略

　　指南推薦的胰島素方案調整

　　即便早期啟動胰島素治療，隨著β細胞功能逐步下降，部分患者仍難以實現血糖控制達標，需及時調整胰島素治療方案，必要時採取強化策略。胰島素的強化治療可通過增加劑量、增加頻率或調整胰島素方案等多種途徑實現。對於強化治療方案，我國指南推薦可選用基礎+餐時胰島素或每日3次預混胰島素類似物。對於預混胰島素，由於預混人胰島素不推薦每日3次治療，而預混胰島素類似物具有起效快，達峰快和代謝快的葯代動力學特點，可以安全有效地每日使用3次，被指南推薦為胰島素強化治療方案的選擇。

　　胰島素治療方案的優化證據

　　胰島素方案的選擇需綜合考慮接近生理分泌模式、低血糖少、方便簡單、注射次數少等多重因素。預混胰島素類似物則是適合的選擇之一。應用門冬胰島素30治療的患者，可以方便地將每日1次治療，強化為每日2次或3次治療，實現一種靈活應用胰島素製劑改善血糖控制的效果，實現胰島素從起始到強化的轉化。

　　在非洲4國進行的一項階梯性胰島素強化治療研究，納入OAD控制不佳的T2DM患者，評價了基礎→基礎-餐時方案或預混胰島素類似物（門冬胰島素30，1-2-3針）方案，前者在第14、26和38周對HbA1c≥7.0%的患者分別階梯性加用1、2、3針餐時胰島素，後者在第14、26周各增加一針。治療50周的結果顯示，門冬胰島素30，1-2-3針組的HbA1c水平改善與地特胰島素+門冬胰島素方案組相似，兩組分別有44.9%和40.3%的患者血糖達標（HbA1c＜7.0%），總體低血糖事件相似（Diabetes Metab 2014,pii:S1262-3636（14）00176-1）。

　　美國1-2-3 研究[DiabetesObes Metab 2006,8（1）：58]為預混胰島素從起始到強化全程治療的有效性和便利性提供了有力證據。該研究在經OAD單用或聯合基礎胰島素治療而血糖控制欠佳的T2DM患者中，比較了每日1次、2次、3次遞增（ 每治療16 周，若HbA1c＞6.5%即增加註射次數）門冬胰島素30注射治療的血糖達標情況。結果顯示，以HbA1c≤6.5%為目標值，每日1次、2次、3次門冬胰島素30注射治療的HbA1c達標率分別為21% 、52% 和60% ；以HbA1c＜7.0%為目標值，上述達標率分別為41%、70%和77%。血糖達標率隨注射次數增加改善的同時，低血糖風險卻未見增加。研究表明，預混胰島素類似物從1針到3針即可簡單實現從起始到強化的治療轉換。

　　楊文英教授在中國人群中進行的研究[Diabetes Care 2008，31（5）：852]中也顯示，門冬胰島素30每日2次或3次注射均可使HbA1c顯著降低，每日3次組HbA1c降幅更大（-2.48%對-2.81%，P＜0.01），達到HbA1c＜7.0%的患者比例更高（65.8%對51.3%，P＜0.01）；尤其是對於基線血糖更高（HbA1c＞9.0%）的患者而言，每日3次方案的降糖達標優勢更顯著（58.3%對41.5%，P＜0.01）；兩種治療方案的低血糖風險和體重增加風險無顯著差異。李焱等在中國人群中比較門冬胰島素30三餐前注射、基礎+餐時胰島素類似物注射以及基礎+餐時人胰島素注射方案的臨床療效（中華內分泌代雜誌2008，24：620），結果顯示，三種胰島素強化治療方案的降糖效果和安全性基本相似，但門冬胰島素30三餐前注射方案操作起來更加簡單，較少的注射次數和使用單一劑型都有助於提高患者的依從性，並減少人為差錯的發生。

　　綜上可見，當預混胰島素每日1次或2次起始後，只須加用1次注射即可直接調整為強化方案，增加降糖療效的同時也保證了安全性，有效實現了對血糖的全程管理。單就治療靈活性和便利度而言，預混胰島素類似物每日3次方案只使用1種製劑，相對使用2種製劑4次注射的基礎+餐時胰島素方案，在提高治療依從性方面具有明顯優勢，是中國糖尿病患者強化胰島素治療的適合之選。

本文內容轉自中國醫學論壇報《循環周刊》第三期（2015-5-21）《預混胰島素類似物滿足患者全程治療需求》