一文讀懂 | 黑色素瘤診療的基本策略

數據顯示，近年來，澳大利亞和美國的黑色素瘤發病率在逐年提高但死亡率保持在相對穩定的水平，而我國黑色素瘤的發病率和死亡率均呈上升趨勢。從黑色素瘤的分型來看，中美之間的差異非常大，約50%（接近一半）的中國黑色素瘤患者是肢端型黑色素瘤，而肢端型在美國只佔5%；另一種稱為黏膜型黑色素瘤，多來源於鼻腔、口腔、食道、結直腸、外陰等部位，佔中國黑色素瘤患者的22.6%（近四分之一），而在美國只有1%左右。肢端型和黏膜型黑色素瘤是比較公認的相比皮膚黑色素瘤惡性程度更高的亞型，因此這可能是中國黑色素瘤惡性程度更高、死亡率更高的原因之一。

病理活檢

關於黑色素瘤應該如何取活檢，中國的黑色素瘤診療指南、美國NCCN指南中都對此給出了明確的描述，要求活檢切緣2~3 mm、窄緣深切。只有完整地切取全層才能明確黑色素瘤的浸潤深度，而黑色素瘤的浸潤深度決定其分期、風險以及能否轉移；應盡量避免直接在黑色素瘤表面切割或者鉗取一部分組織活檢，若是很早期的黑色素瘤，不當的操作可能會使腫瘤細胞進入真皮層，從而導致人為的轉移。黑色素瘤細胞起源於表皮和真皮之間，黑色素細胞發展為黑色素瘤後開始有一個水平生長期，之後進入垂直生長期，在水平生長期黑色素瘤細胞主要位於表皮層，表皮層沒有血管和淋巴管，若此時進行廣泛切除，原則上疾病就治癒了，因為它不可能出現轉移；但若是沒有進行處理，黑色素瘤細胞從表皮開始往真皮浸潤，就有可能進入到血管或淋巴管，從而出現遠處轉移，所以說浸潤深度是至關重要的。

除了浸潤深度，有無潰瘍也是需要關注的重點，其體現了黑色素瘤的惡性程度，例如，若沒有潰瘍可能是T2a期，而有潰瘍則為T2b期。黑色素瘤的病理報告中應該至少包括浸潤深度、有無潰瘍、有絲分裂率等幾項基本的重要指標，其他可選內容包括有無癌栓、脈管浸潤、腫瘤浸潤、淋巴細胞、慢性日光小體、退性病變，或是更進一步的比如BRAF、CKIT、NRAS等基因突變的檢測。

手術擴大切除

診斷黑色素瘤後，在沒有全身轉移的情況下，手術擴大切除是接下來的第二步。過去我們在這方面存在著很多誤區，例如手上的黑色素瘤，最常見的是切除整根手指或者整隻手甚至整隻胳膊。這樣做有沒有必要呢？實際上，循證醫學證據表明，原位癌擴切0.5 cm、浸潤深度2~4 mm的病灶擴切2 cm、大於4 mm病灶擴切2 cm即可。為什麼呢？例如有研究發現，大於4 mm的病灶擴切2 cm和擴切5 cm甚至8 cm的結果是一樣的，在這種情況下，多切就沒有必要了。

肢端黑色素瘤比較常見的是出現在大拇指的甲下。有些人開始會看到大拇指上有一條黑線，這往往是一種假象交界痣，是良性的，但是當這個黑線突然很快地增寬，邊緣變得不規整，出現浸潤，甚至甲床、指肚都變黑時，就需要警惕出現惡變。對於這種甲下的黑色素瘤，我們的原則也是擴切，但現在同時主張保留指頭，預後與截掉整個指頭是一樣的，患者將來還可以種植指甲，這樣就跟正常指頭是完全一樣的。

淋巴結清掃

黑色素瘤很容易出現轉移，而且在很早期就可能會出現轉移，因此，一方面我們必須重視淋巴結的處理；而另一方面，在沒有明確證據表明淋巴結轉移的情況下進行淋巴結清掃，不但沒有好處反而有壞處。正確的做法是進行前哨淋巴結活檢，對於浸潤超過1 mm，並且有潰瘍的原發灶，我們必須要做前哨淋巴結活檢；淋巴結超聲也能夠輔助判斷有無淋巴結轉移。淋巴結清掃的原則是，一旦有淋巴結轉移就必須進行淋巴結清掃，例如前哨活檢是陽性的，那麼整個區域的淋巴結要做清掃；超聲懷疑淋巴結是有轉移的，也應該做清掃，當然，這取決於超聲的準確度。

輔助治療

國內曾經非常流行一種錯誤的黑色素瘤輔助治療方案——干擾素300萬單位，白介素-2 100萬單位，隔日一次交替使用，這個方案可以說是「非常安全且真無效」，與不治療沒有任何區別。事實上，皮膚和肢端黑色素瘤輔助治療的國際和國內標準方案均為大劑量干擾素，國內標準要求是2200萬單位的干擾素、每日一次。不同期別的用法不同，例如ⅠA期患者不需要用，ⅠB~ⅡA期患者可用可不用，ⅡA期患者最多用一個月，ⅡB~ⅢC期患者用一年。干擾素本身的副作用有白細胞下降，肝功能損傷，全身的癥狀包括發熱、肌肉酸疼，精神方面有抑鬱等，但實際上大劑量干擾素是安全的。

對於黏膜黑色素瘤而言，目前推薦的輔助治療包括兩種方案，一種是替莫唑胺為主的化療，一種是大劑量干擾素，二者均可。

晚期黑色素瘤的治療

指南對於晚期黑色素瘤，也就是Ⅳ期、出現轉移的黑色素瘤，給出了一個基本策略和可選策略。

化療儘管國人對化療存在各種質疑，但化療作為基本治療的地位不容撼動。例如國內一項多中心隨機對照雙盲研究證實了化療達卡巴嗪加恩度（重組人血管內皮抑制素）作為一線治療的金標準，在過去，單純化療有效率不超過10%（7%左右），無進展生存（PFS）期為1.5個月，增加恩度後PFS期提高到4.5個月。

個體化的靶向治療黑色素瘤是免疫治療和靶向治療的leading tumor，也就是引導性的腫瘤，因為BRAF抑製劑在黑色素瘤首先取得了驚人的結果，晚期患者一旦有BRAF V600E突變，使用BRAF抑製劑後有效率達到53%（過去7%），疾病控制率從過去的10%提高到90%；之後又發現BRAF聯合MEK抑製劑可將有效率從53%提高到75%。中國的黑色素瘤患者與白種人黑色素瘤的基因突變存在著很大的差異，BRAF和CKIT尤其CKIT對於中國黑色素瘤患者來說至關重要，之前我們的研究證實伊馬替尼對於中國的CKIT突變黑色素瘤患者效果不錯；另外我們發現肢端黑色素瘤患者CDK擴增和丟失的變化比例非常高，所以CDK抑製劑有可能是未來肢端黑色素瘤的一個治療手段。

免疫治療現在PD-1/PD-L1炒的非常熱，人們誤認為黑色素瘤患者只要拿到PD-1就意味著救了命，其實不然，亞洲的黑色素瘤和白種人黑色素瘤存在著很大的差異，即使是在白種人，PD-1的有效率也僅僅在50%左右，並非百分百，中國黏膜黑色素瘤的PD-1研究正在進行中，有效率究竟如何還未為可知。國際上有一些最新的報道，採用BRAF抑製劑聯合CMET抑製劑聯合PD-L1，在已經入組的患者中，有效率達到了83%。

我相信，在1~2年內中國的黑色素瘤治療也會出現一個突飛猛進的進步，未來黑色素瘤患者的治療前途非常光明，讓我們這些從事黑色素瘤研究、臨床工作的同仁們能夠看到他們長期的存活，能夠看到他們有非常好的生活質量。

郭軍教授在醫學大咖公開課MED24演講