雙相障礙是一種線粒體疾病？

複發、反覆和精神病性是雙相障礙（BD）的常見特徵，它影響患者生活的各個方面。由於缺乏可測量的生物標誌物，目前雙相障礙的診斷主要依賴於主觀記錄情緒和行為。

有研究指出，線粒體和能量代謝在雙相障礙的生理機制中發揮一定的作用。線粒體功能障礙的一些最早和最直接的證據來自MRS研究，顯示BD患者大腦和腦脊液（CSF）中乳酸水平較高，而腦內ATP和PCr水平較低。確實，乳酸水平對於診斷各種各樣的線粒體疾病至關重要。有趣的是，線粒體病患者通常會出現精神病性癥狀。

此外，複合體Ⅰ（在人類，複合體Ⅰ即還原型煙醯胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）輔酶Q氧化還原酶複合體）功能障礙是人類線粒體疾病最常見的原因，它也是細胞活性氧（ROS）的主要來源。核心複合體Ⅰ亞單位的突變有時是嚴重和致命的，攜帶突變的個體從未活過成年期。例如，線粒體複合體ⅠNDUFV1基因（1268C> T）中的突變與複合體Ⅰ缺乏相關，導致成熟NDUFV1蛋白的截短91%，導致早期嚴重表型，患者出生不到2年就發生死亡。在其他情況下，線粒體DNA突變可能會產生輕微的功能後果，儘管不是致命的，但可能會導致明顯的癥狀，如在雙相障礙中看到的那樣。

具體來說，線粒體DNA 3644T> C（編碼線粒體複合體I亞基ND1的區域）的突變與BD相關，導致複合體Ⅰ活性降低，線粒體細胞系中線粒體膜電位降低（細胞系線粒體轉染細胞，但含有相同的核DNA）。同樣，其他細胞核DNA編碼的線粒體複合體Ⅰ基因（如NDUFV2（-3188C> T和-602G> A））中的幾個SNP與BD相關，但是這些SNP的功能後果仍有待充分探索。此外，最近一項利用BD誘導多能幹細胞衍生的年輕神經元的研究顯示，多個線粒體基因的表達發生變化，線粒體體積更小，膜電位更高。這進一步支持BD患者存在線粒體遺傳性缺陷。

已經證明線粒體DNA變異與BD的表型，治療反應和生物化學變化相關。研究小組最近對來自224位BD患者的線粒體DNA（mtDNA）進行了測序，數據顯示，U單倍群組患者精神病風險更高。已顯示MtDNA 10398A突變會使BD患者對鋰治療的反應更好。相同的突變也與前額葉皮質中較高的空腹血糖和較低葡萄糖利用率相關。許多遺傳學研究也使用全基因組關聯研究（GWAS）搜索核DNA中的遺傳變異的風險。在BD患者中沒有發現線粒體的特異性突變。 CACNA1C，鈣通道，ANK3，參與神經元功能調節的基因，ZNF804A，參與髓磷脂轉錄的基因是BD研究中的最重要的發現。這些基因在BD中的確切作用尚未完全了解，並且這些基因突變是否增加BD患者線粒體功能障礙的易感性尚未研究。

除了成像數據和DNA突變外，線粒體複合體Ⅰ功能障礙的證據也存在於mRNA和蛋白水平上。BD患者前額葉皮質中的NDUFS7蛋白水平降低，這與複合體I活性降低相關。

鑒於生物化學和成像數據對BD患者存在線粒體功能障礙的支持，為什麼BD遺傳學研究從未針對線粒體功能障礙呢？

一個主要原因可能是人類基因組（細胞核與線粒體DNA）參與線粒體蛋白的製備和線粒體功能的控制。這兩個基因組獨立遺傳——與核基因不同，線粒體DNA中的突變從母體遺傳，攜帶突變的線粒體數量可能因人而異。基因組中的遺傳變異以及核線粒體單核苷酸多態性（SNPs）之間的相互作用可影響線粒體蛋白的產生和線粒體功能。一個未解決的問題是細胞核或線粒體DNA中的突變如何影響調節線粒體蛋白完整性和功能的這些質量控制過程。

第二個主要原因可能是細胞核和線粒體DNA通信和相互作用的複雜性。即使是人體中常見的複合體Ⅰ功能障礙現今都難以診斷，因為它與廣泛的功能和臨床表現相關。

BD研究中對線粒體遺傳學和功能方面已經取得了很大進展（見下圖），但這一領域仍在繼續發展。了解細胞核與線粒體DNA突變如何影響線粒體蛋白的完整性和功能，將使我們更好的認識BD是否與線粒體疾病存在共同病理，並確定線粒體功能障礙是否是偶發性疾病或後果。

識別線粒體遺傳學與BD之間的明確關聯將有助於鑒別高危人群。此外，了解任何確定的突變的生物化學效應將打開臨床相關生物標誌物和治療劑的開發窗口，這會進一步推動這種慢性和衰弱性疾病的有效治療。

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