Gitelman綜合征的臨診應對

2012-11-01 10:27來源：中華內分泌代謝雜誌作者：林 緯等

例 1，患者男性，42 歲。以「反覆四肢乏力 5 個月」為主訴人院。人院前 5 個月出現四肢乏力，就診當地醫院查血鉀 2。7mmol/L，測血壓正常，診斷為「低鉀血症」，給予口服補鉀治療後癥狀稍有好轉。此後多次因上述癥狀就診當地醫院，監測血鉀波動於 2.3~2.9 mmol/L。血壓正常，間斷應用補鉀藥物，四肢乏力可有好轉。發病以來，患者食慾好，無噁心嘔吐，無慢性腹瀉，否認服利尿劑史。生長發育正常，已生育有二子。家族中無類似疾病史。體檢：身高 172 cm，體重 51 kg，血壓 91—114/70~82 mm Hg（1mm Hg=0.133 kPa），心肺腹（-），Trousseau 征（-），Chvostek 征（-）。生化及內分泌代謝評估：血鉀 2.1—3.3 mmol/L（正常值 3.5—5.6mmol/L，下同），鈉 135 一 139 mmol/L（135~148），氯 94 mmol/L（ 96~110），鈣 2.4mmol/L（2.1—2.7），鎂 0.40~0.61 mmol/L（0. 40—1.20），磷 1. 36 mmol/L（0. 80—1.48），血尿素氮 6.0mmol/L，血肌酐 81umol/L。尿鉀 83~161.2 mmol/24h（同步血鉀 2.1-3.3mmol/L；每日口服氯化鉀緩釋片 1.0 g，t.i.d。），尿鈉 62—132 mmoL/24h，尿氯 207 mmol/24 h，尿鈣 1.2 mmol/24 h，尿鎂 0.3mmol/24h。血氣分析：pH7. 423，PaC02 43.9 mm Hg，Pa02 99.8 mm Hg，HC03 28.9 mmol/L，剩餘鹼 4.4 mmol/L。24 h 尿遊離皮質醇正常。甲狀腺功能正常。血催乳素、FSH、LH、睾酮、雌二醇正常。血漿醛固酮（立位）301. 88 ng/L（ 65. 20 ~295. 70）。血漿腎素活性（立位）5.31 ug.L-l.h-1（0. 93—6.56），血管緊張素 I（立位）3.3ug/L，血管緊張素Ⅱ（立位）221. 49 ng/L（55. 30 ~115. 00）；血漿醛固酮（卧位）325. 21 ng/L（ 65. 20—295. 70），血漿腎素活性（卧位）5. 39ug.L-l.h-1（0. 93—6.56）。血管緊張素 I（卧位）1. 77 ug/L，血管緊張素Ⅱ（卧位）117. 34 ng/L（55. 30—115. 00）。腎臟活檢病理（取得腎組織 2 條）：均未見球旁器細胞明顯增生。基因分析：複合雜合突交，分別為 SLC12A3 的 6 號外顯子與 8 號外顯子的錯義突變。診斷：Gitelman 綜合征。

例 2，患者男性，27 歲，以「反覆雙下肢乏力、手足抽搐 4 年，再發 2 天」為主訴入院。患者入院前 4 年因大量飲酒後出現雙下肢乏力、手足抽搐，伴四肢麻木，就診本院門診，測血壓正常，查血鉀 2.5 mmol/L。予補鉀等治療後癥狀緩解。此後，常有發作性肢體麻木、手足搐搦，每次發作持續約數分鐘，可自行緩解，每 2—3 個月發作 1 次。多次求診我院，發現血鉀低，1.8—2.4 mmol/L，血鈣 1.9—2.0mmol/L，血鎂 0.35 mmol/L，血壓正常，間斷應用補鉀藥物，乏力可有好轉，但手足搐搦、肢體麻木改善不明顯。發病以來，患者食慾好，無噁心嘔吐，無慢性腹瀉，否認服利尿劑史。生長發育正常，已生育有一子。家族中無類似疾病史。體檢：身高 165 cm，體重 60 kg，血壓 90 一 110/60 一 70 mm Hg，心肺腹（-），Trousseau 征（+），Chvostek 征（+）。生化及內分泌代謝評估：入院後實驗室檢查血鉀 2.4~2.9 mmol/L（3.5-5.6），鈉 136 mmol/L（135 一 148），氯 95mmol/L（96 一 110）。鈣 1.9 mmol/L（2.1—2.7），鎂 0.29 ~0. 40mmol/L（0. 40—1.20），磷 1.71 mmol/L（0. 80—1.48），血尿素氮 3.8 mmol/L，血肌酐 57 umol/L。尿鉀 116.8 一 134 mmol/24 h（同步血鉀 2.4 -2.9 mmol/L；每日口服氯化鉀緩釋片 1.0 g，t.i.d。），尿鈉 160~420 mmol/24 h，尿氯 247—360 mmol/24 h：尿鈣 1.1 -2.0 mmol/24 h；尿鎂 2.4-4.5 mmoV24 h。血氣分析：pH7. 500， PaCO2 41.2 mm Hg， Pa02 94.5 mm Hg。HC03 32.4mmol/L，剩餘鹼 9.0 mmol/L。尿 B- 微球蛋白正常。皮質醇正常。甲狀腺功能正常。甲狀旁腺激素正常。降鈣素正常。血催乳素、FSH、LH、睾酮、雌二醇、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）正常。磷廓清率：1. 75 ml/min。血漿醛固酮（立位）130. 56 ng/L（65. 20 - 295. 70），血漿腎索活性（立位）3.83ug.L-1.h-l（0. 93 -6. 56），血管緊張素 I（立位）1.99ug/L。血管緊張素Ⅱ（立位）164. 88 ng/L（ 55. 30—115. 00）。染色體核型：46.XY.Yqh+。腎臟活檢病理（取得腎組織 2 條）：未見或僅見 1 個腎小球旁器，球旁細胞輕度增生，系膜增生性腎小球腎炎，Gitelman 綜合征可能性不能排除。基因分析：為複合雜合突變。SLC12A3 基因的 6 號外顯子的缺失 / 插入突變和 SLC12A3 基因的 l 號外顯子的錯義突變。診斷：Gitelman 綜合征。 背景 Gitelman 綜合征，也被稱為家族性低鉀低鎂血症，於 1966 年由 Gitelman 等首次提出。這是一種常染色體隱性遺傳性腎小管疾病，其主要臨床特徵為低血鉀、低血鎂、低尿鈣、代謝性鹼中毒、腎素 - 血管緊張素，醛固酮系統（ RAAS）激活以及正常或偏低的血壓。以往 Gitelman 綜合征的存在被認為是 Bartter 綜合征的一個亞型，但越來越多的證據表明，Gitelman 綜合征是基因突變位點與痛變部位均不同於 Bartter 綜合征的一種新疾病，其患病率也遠遠高出人們的想像。然而 Citelman 綜合征由於其臨床癥狀缺乏特異性，常常不易被診斷。 發病機制 Gitelman 綜合征的發病基礎是由於編碼噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉運體（ NCCT）的 SLC12A3 基因突變。1996 年，Simon 等首次克隆出編碼人 NCCT 的 SLC12A3 的 cDNA，並將其定位於人類染色體 16q13，該基因全長約 55 kb，共有 26 個獨立的外顯子。編碼噻嗪類利尿劑敏感的 Na-Cl- 共轉子 NCCT 屬於電中性陽離子 - 氯離子偶聯的共同轉運蛋白超家族（ SLC12），該家族共 9 個成員，包括丁尿酸敏感的 Na+ -K+ -2CI- 和 K-CI- 共同轉運子。該家族成員具有高度同源的氨基酸序列和可能相似的拓撲結構。人 NCCT 主要表達在遠曲小管（ DCT），從腎小球濾過的鈉離子和氯離子有 5% ~ 10% 在此重吸收。SLC12A3 基因突變導致其編碼的表達於遠曲小管上皮細胞的 NCCT 結構和（或）功能障礙，後者引起的遠曲小管的鈉氯重吸收的障礙導致低血容量，常表現為正常或偏低的血壓，並可能激活腎素。血管緊張素·醛固酮系統（ RAS）。醛固酮敏感的上皮鈉通道重吸收鈉離子增加，而管腔負電勢的增加促進了鉀離子和氫離子的分泌，導致低血鉀和代謝性鹼中毒。 Gitelman 綜合征自 1996 年確定致病突變位於 SLC12A3 基因後，目前已發現 100 余個 SLC12A3 基因突變位點，包括錯義突變、剪切突變、無義突變、讀碼框位移突變等，其中大部分以錯義突變為主，複合雜合突變多於純合子突變，尚無熱點突變發現。Gitehnan 綜合呈常染色體隱性遺傳，大部分患者是複合雜合突變（兩個不同的突變位點分別位於父源和母源染色體 SLC12A3 等位基因）。亞洲和歐洲人群的雜合突變頻率分別為 3% 和 1% 左右，預測患病為 1/1 000 一 9/10 000。儘管越來越多的突變位點被發現與 Citelman 綜合征有關，但仍有高達 40% 的患者僅有一個突變位點發現。大部分患者是在二個等位基因上有二個不同突變的複合雜合子。目前國內外研究均顯示 Citelman 綜合征患者特異的基因型和表型之間的聯繫較難確定。

臨床表現 Gitelman 綜合征作為常染色體隱性遺傳病，理論上其發生與性別無關。然而，最近，有文獻報道：歐洲男性患者病情比女性患者更加嚴重，主要表觀為發病年齡早，青少年時的生長延遲，生長速度減慢等。而中國台灣學者也觀察到男性低血鉀程度比女性患者更加嚴重。動物實驗也有證據表明，正常雌性 SD 大鼠腎臟的噻嗪類利尿劑受體的表達密度是雄性大鼠的 2 倍，睾丸切除能顯著增加噻嗪類受體的密度，而卵巢切除能顯著減少噻嗪類受體的密度。雌二醇能上調卵巢切除的大鼠遠曲小管 NCCT 的密度。這些研究都支持 Gitelman 綜合征的嚴重程度可能和體內雌激素水平相關。因此，患者性別可能會影響 Gitelman 綜合征的嚴重程度。 Gitelman 綜合征的臨床表型有很大的異質性，通常認為是一種病情輕微的失鹽性腎病，患者可以沒有任何臨床癥狀，而在常規體檢時發現低血鉀，從而進一步被確診；也可以表現為低血鉀相關的易疲勞、軟癱，嗜鹽，煩渴、多尿或肌肉痙攣等。部分患者有軟骨鈣質沉積，表現為受累關節腫脹疼痛，現認為與低血鎂有關。Gitelman 綜合征通常在青少年或成年期起病，傳統觀點認為該疾病是一種預後良好，進展緩慢的良性病變，但最近有研究對 Gitelman 綜合征臨床表現的嚴重程度提出質疑。Cruz 等通過對 50 例成年人 Gitelman 綜合征患者的進行標準化仝面化的生活質量（ QOL）問卷調查，結果發現，被調查的患者中均有癥狀，最常見的癥狀包括嗜鹽，夜尿增多，以及明顯的低鉀低鎂血症相關的肌肉乏力和抽搐發作，其中約一半患者自認為有中等到嚴重程度的癥狀，少數病例甚至出現嚴重的表型，如發病年齡早（小於 6 歲）、發育遲緩、橫紋肌溶解、腎功能不全和室性心律失常等。因此，根據 QOL 評分，Gitelman 綜合征與高血壓、糖尿病、冠心病等常見病同等程度的影響患者的生活質量。 此外，作為腎性失鹽性疾病，飲食習慣和外界環境，如 Na+、K+、cl-、Mg2+ 等的攝取等等因素，亦可能影響 Citelman 綜合征的臨床表現。 診斷與鑒別診斷 Gitelman 綜合征最典型的實驗室檢測異常包括了低血鉀；低氯性代謝性鹼中毒；低血鎂（血鎂濃度低於 0. 65 mmol/L）；低鈣尿（尿鈣排泄率通常低於 0.2 mmol/mmol 血肌酐，極少超過 0.5 mg.kg-1.d-l），RAS 激活，血壓正常或偏低。大部分患者伴有低尿鈣，低鎂血症。低血鎂及低尿鈣被認為是 Gitelman 綜合征的特徵。然而，這種假設目前受到了 Lin 等的質疑。他們報道了通過分子學方法診斷為 Gitelman 綜舍征的 2 個家系，在這 2 個家系中男性患者具有嚴重的低鉀血症及明顯的麻木無力的癥狀，尿濃縮能力受損，但他們的血鎂濃度及尿鈣排泄卻是正常的。相反地，這個家系中的女性患者，攜帶有與男性患者相同的突變位點，她們具有明顯的低血鎂及低尿鈣，但是僅有輕微的低鉀血症，無明顯的臨床表現，且尿濃縮功能正常。儘管這只是個小型的家系研究，然而這項研究指出 Gitelman 綜合征的性別可能會影響其表型，並且低血鎂與低尿鈣可能未必是 Gitelman 綜合征的特徵性表現。同時，由於遠端腎小管對氯化鈉重吸收減少，導致腎性失水失鹽，低血容量，故導致 RAS 激活，腎素，血管緊張素Ⅱ，醛固酮水平可以增加（繼發性醛固酮增多）。然而，醛固酮正常也並非罕見，可能是由於低血鉀對於腎上腺有一個直接的抑制作用。 因此 Gitelman 綜合征的診斷是基於多樣性的臨床癥狀及生化檢驗異常。條件許可還需行腎臟穿刺活檢，但最金標準的診斷仍是基因分析。此外，需要注意的是，長期服用噻嗪類利尿劑引起的癥狀和 Gitelman 綜合征相似，因此，診斷之前首先應仔細詢問患者有無長期利尿劑、緩瀉劑等藥物使用史。 Gitelman 綜合征首先應與其他能引起低鉀血症的疾病相鑒別，其中最易誤診為 Bartter 綜合征。Gitelman 綜合征和經典型 Bartter 綜合征的表型有重疊和交叉，二者都表現為低血鉀性鹼中毒，腎性失鉀，RAS 激活，血壓不高。通常，Gitelman 綜合征比 Banter 綜合征病情輕，發病年齡晚，Gitelman 綜合征表現為低尿鈣，低鎂血症，前列腺素增加不明顯，而 Bartter 綜合征典型表現為高尿鈣或正常尿鈣，血鎂正常，前列腺素分泌增加。而在很多不典型的 Gitelman 綜合征，低鎂血症和低尿鈣的程度不同給診斷造成了困難。因此，二者的鑒別診斷還需要結合氯離子清隙試驗和基因突變檢測。另外在治療上，Bartter 綜合征治療應用非甾體類消炎藥也取得較好效果，其中吲哚美辛應用較為廣泛。 卷首病例的診斷思路 本文 2 例 Gitelman 綜合征患者均為男性，中青年發病，初始癥狀均表現為肌無力、易疲乏、軟癱，生化檢測中都有明顯的低鉀、低氯血症，血壓正常或偏低，考慮低鉀原因待查，進行 24h 尿鉀、尿鈣等電解質的檢測，結果顯示尿鉀排泄增多，伴低尿鈣，由此需考慮 Gitelman 綜合征的可能；且其中例 l 患者血鎂位於正常範圍或正常低限，血漿醛固酮水平升高，而例 2 患者則具有低鎂血症、代謝性鹼中毒，伴有手足抽搐，但其血漿醛固酮水平卻正常。既往認為低尿鈣、低血鎂是本病的特徵性表現之一，但結合本文 2 例 Gitelman 綜合征患者的結果，低血鎂未必是 Gitelman 綜合征的特徵。 既往認為診斷 Gitelman 綜合征還需行腎臟病理活檢，且其病理特徵為腎小球旁器增生。但本文 2 例通過基因分析確診為 Gitelman 綜合征的患者其腎臟病理腎小球旁器增生並不典型，可見腎小球旁器增生並不是 Gitelman 綜合征所特異的，更為明確的 Citelman 綜合征的診斷還需基於對患者的基因分析。本文 2 例 Gitelman 練合征患者基因分析均為 SL12A3 基因的複合雜合突變。 治療及預後 目前 Gitelman 綜合征的治療主要是糾正電解質和代謝紊亂，緩解臨床癥狀。大部分無明顯臨床癥狀的 Gitelman 綜合征患者可以先不予藥物治療，每年隨診 1-2 次。每次隨診都應該評估患者是否有低血鉀癥狀（包括易疲勞、肌無力、便秘、心律失常等），低血鎂癥狀（包括手足抽搐、感覺異常、關節疼痛、麻木以及肌肉疼痛等）以及血鉀、血鎂與碳酸氫鹽濃度。 所有 Gitelman 綜合征患者都推薦高鈉及高鉀飲食。通常低血鎂較難糾正，同時鎂劑腹瀉及嘔吐等消化道不良反應限制了其應用。文獻報道 Gitelman 綜合征合併軟骨鈣質沉著是補鎂治療的指征。國外推薦可使用氯化鎂口服以補充腎臟鎂離子以及氯離子的丟失，初始，可用 3 mmol.mg.m-2.（24h）-1 或 4~5mg.kg-1.（24 h）-1，分 3—4 次口服，從而減輕腹瀉等不良反應，但仍需要根據血鎂濃度來調整用藥。對於嚴重的手足抽搐的情況，可選用 20% MgCl 靜脈注射（每次 0.1mmol.Mg/kg），並且可以每 6h 重複一次。對於合併軟骨鈣質沉著的患者，除了補充鎂離子外，還呵選用非甾體類抗炎葯（ NSAID）對症，而手術治療一般是不被需要的。但目前國內大多數採用門冬氨酸鉀鎂片，療效還需要進一步進行長期的觀察。 部分患者通過糾正低鎂血症，也能糾正低血鉀、酸鹼失衡與低尿鈣。對於補鎂後，仍無法糾正低鉀癥狀的患者，治療以補鉀為主，還可選用醛固酮受體阻斷劑如安體舒通、遠曲小管 NaCI 轉運阻滯劑如氨苯蝶啶以及血管緊張素轉換酶、血管緊張素受體拮抗劑等，但運用以上藥物需注意監測血壓，避免低血壓。 對於合併生長及青春發育延遲的嚴重 Gitelman 綜合征患者，在充分補充鎂和鉀後，還可予消炎痛以促進此類患者的生長發育。另外，合併心律失常的 Gitelman 綜合征患者，還需就診心內專科協助治療。 而就本文 2 例 Gitelman 綜合征患者而言，例 l 患者使用口服補充氯化鉀 4—6 g/d，血鉀上升至 3.7 mmol/L；加用安體舒通 120 mg/d 及潘南金 6 片 /d，血鉀升至 3.9 mmol/L，乏力癥狀改善。例 2 患者同樣使用口服補充氯化鉀 6 ~9 g/d，血鉀上升至 3.4—3.5 mmol/L；加用安體舒通 60 mg/d，血鉀在 3.7mmol/L，乏力改善，但仍有手足搐搦，加潘南金 6 片 /d 後發作鹼少，Trousseau 征（-），Chvostek 征（+），複測血鎂 0。42 mmol/L。 總結 Gitelman 綜合征是常染色體隱性遺傳性疾病，具有有高度的遺傳異質性和表型多樣性。若臨床上遇見反覆發作的四肢乏力、肌肉酸軟、間斷髮作的手足抽搐，同時不伴有高血壓，生化檢測發現低血鉀、低血氯、代謝性鹼中毒，尿鉀排泄增多、血漿醛固酮水平正常或升高，尤其是合併低血鎂及低尿鈣的患者，則需考慮 Gitelman 綜合征可能。條件許可，進一步需行腎臟穿刺活檢與基因分析，其中最金標準的診斷乃是源於基因診斷。本研究中 2 例 Citelman 綜合征患者均是從臨床特點、腎臟組織病理活檢及基因分析做出診斷，但沒有關於家系分析的相關數據，故在以後的臨床工作中，遇到類似患者應進一步做隨訪追蹤家系分析，從而進一步提高 Gitelman 綜合征的診斷和治療水平。 Gitelman 綜合征雖然尚不能治癒；但其預後基本良好。另外，治療上，本組的 2 例 Gitelman 綜合征患者均給予補鉀和（或）聯合應用門冬氨酸鉀鎂、安體舒通等治療，其肌無力、手足搐搦明顯改善，血鉀正常，低血鎂也有所糾正。但這 2 例患者長期治療效果如何還有待隨診觀察，調整藥物。

編輯： 清平

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