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肝功能衰竭

肝實質細胞損害嚴重,以致失去其正常的物質代謝功能,出現一系列代謝紊亂及相應的臨床綜合征(包括全身狀態的惡化、腹水、循環障礙、肝性口臭、血液凝固障礙、消化道出血、發熱、黃疸、肝性昏迷和肝腎綜合征等)。又稱肝細胞衰竭、肝功能不全,簡稱肝衰竭。肝衰竭可並發於任何一種肝臟疾病,如重症肝炎、肝硬變、肝癌、藥物性肝病等,常是肝臟疾病的晚期階段,臨床表現兇險,救治十分棘手。當發展到Ⅳ度昏迷時,90%的患者都將死亡。但肝臟的再生能力較強,若能早期治療,肝性腦病也有恢復的可能。臨床上可分為兩種主要類型:①急性暴發性肝衰竭,肝細胞呈現大塊壞死,病程在8周以內,死亡率達70~90%,多死於胃腸道出血、感染性休克、肺炎、肺水腫、肺功能衰竭。②慢性肝衰竭,為慢性活動性肝病,病程漫長,呈進行性發展,預後也不良。慢性肝衰竭晚期也可出現急驟進展的急性肝衰竭,有人稱之為慢性急性發作性肝衰竭。1、病理解剖基礎:肝臟的代償潛力很大,切除90%仍可以維持正常肝臟功能,因此只有當肝臟疾病進展到失代償期才出現肝功能衰竭的臨床表現。但目前尚不能證實肝功能衰竭均與肝細胞壞死有關,因為肝功能衰竭時肝臟並無恆定的病理學變化,因而認為肝功能衰竭主要是一種功能性綜合征而不一定具有病理解剖學基礎。因此目前認為暴發性肝功能衰竭臨床綜合征既可能是細胞壞死所引起,也可能是仍有生命的肝細胞內細胞器的功能障礙所致。對肝功能衰竭肝穿刺活檢組織的電子顯微鏡觀察發現,肝功能衰竭時肝細胞雖然無明顯壞死,或者肝細胞壞死程度不足以達到肝功能衰竭的程度,但肝細胞內細胞器可降解成嗜酸性小體,溶酶體增大,線粒體腫脹。2、病因:各種肝臟疾病發展到嚴重肝細胞損傷時都可出現肝功能衰竭,因此可以說肝功能衰竭都是繼發性的。1)急性暴發性肝功能衰竭的主要原因,有以下幾種:①病毒性肝炎:占急性暴發性肝功能衰竭的85%,其中又以甲型和乙型急性病毒性肝炎為主,而且乙型肝炎較甲型肝炎更易成為暴髮型。②藥物性肝炎:占急性暴發性肝功能衰竭的15%,其中以化學藥物中毒最為多見,已見報道的為麻醉藥氟烷、氯仿;鎮靜葯及抗癲癇葯氯丙嗪、苯巴比妥、苯妥英鈉;抗結核葯異煙肼、利福平、對氨基水楊酸;解熱鎮痛葯撲熱息痛、水楊酸類藥物;抗菌葯如四環素、磺胺;內分泌病用藥如硫氧嘧啶、氨苯磺丁脲;激素如甲基睾酮;抗癌藥如5-氟尿嘧啶;其他如甲基多巴、安妥敏等。③肝組織缺血:局部缺血性肝壞死可繼發於巴德-基亞里二氏綜合征、心力衰竭等;全身性缺血主要見於持續性休克,為由於瘀血致肝細胞供氧不足所致。④其他原因:見於毒蕈中毒、急性肝豆狀核變性(威爾遜氏病)等。2)慢性肝功能衰竭的主要原因:主要歸於各種類型的肝硬變,特別是壞死後性和原發性膽汁性肝硬變較為常見。3、臨床表現:急慢性肝功能衰竭的臨床表現不同。1)急性暴發性肝功能衰竭:突出表現是神經-精神癥狀,並以大腦網狀系統刺激癥狀為主,最終則表現為腦幹抑制。最早的癥狀之一為性格改變,病人可有違反社會倫理的行為或性格方面的異常。頭痛及眩暈也是非特異性早期癥狀,譫妄、躁狂及震顫表示網狀系統受到刺激,常伴有不合作行為,且意識變為迷糊、嗜睡,最後昏迷。昏迷前期可出現撲翼樣震顫,並可出現踝陳攣、巴賓斯基氏征,與此同時可見黃疸、出血,以胃腸、子宮和顱內出血威脅最大。腦水腫、腦疝發生率為24~82%,肺水腫為37%,肝腎綜合征及電解質紊亂約50~80%,最後呼吸循環衰竭,為腦幹抑制的指征。2)肝昏迷:是急性肝功能衰竭最重要的臨床表現,也稱肝性腦病,根據就診時的情況,臨床上分為4級。表1:肝性昏迷的分級分級精 神 狀 態撲翼樣震顫腦電圖Ⅰ錯亂、感情和行為反常、語言含糊可疑或輕度多無異常Ⅱ嗜睡、興奮或反常、肌張力高典型、易出現普遍性慢波Ⅲ昏睡、木僵、大小便失禁典型明顯異常Ⅳ昏迷、對疼痛刺激無反應常消失明顯異常肝性腦病的發病機理迄今不十分清楚,多年來的研究表明是綜合因素作用的結果。首先是肝功能衰竭時,腦組織呈敏感狀態,即對正常人的大腦不起作用的刺激,對該病人即可引起腦功能異常,出現肝昏迷。其他有關的研究還有:①膽汁血症:肝衰竭時血膽紅素增高是常見的,主要是非結合型膽紅素,血中膽汁酸鹽可比正常人高100倍,也可能對腦組織有毒性作用。但高膽汁血症與腦病的確切關係尚未明確。②氨中毒:1940年代以來,肝性腦病的發病被歸因於血氨升高,腦內氨積貯導致了腦代謝紊亂而形成昏迷。但對此學說未能找到進一步的支持證據,對氨引起腦細胞代謝障礙的確切原理尚不清楚。③假性神經遞質學說:有人認為肝性昏迷的發生可能是中樞神經系統的正常遞質被假性神經遞質取代所致。而該假性遞質不能產生正常神經遞質的效能,從而造成腦幹網狀結構功能障礙,致使不能維持清醒狀態,這一學說仍有待更多的實驗結果證實。④酸鹼平衡紊亂:肝功能衰竭時常出現過度通氣、低碳酸血症及呼吸性鹼中毒,血液pH可高達7.6,pH越高,大腦耗氧越少,神志模糊越明顯。⑤短鏈脂肪酸增多:此酸和其他遊離脂肪酸能誘發實驗性肝昏迷。3)慢性肝功能衰竭,主要表現:①健康狀況全面衰退:病人最明顯的表現是虛弱及易於疲勞。明顯消瘦可能與合成組織蛋白困難有關。食欲不振及不良的飲食習慣可加重營養不良的程度。②黃疸:由於肝細胞對膽紅素代謝功能障礙所致。黃疸一旦出現,表示有活動性肝細胞功能障礙,且指示預後不良。③發熱與敗血症:約1/3的活動性晚期肝硬變病人有持續低熱,很少越過38℃,應用抗生素對發熱無影響,故發熱似乎是與肝臟疾病有關,另一常見併發症是大腸桿菌的間發性感染。正常情況下人的肝臟是無菌的,門脈血只偶而含有病原菌,而肝功能衰竭時,大腸桿菌則易於通過肝臟或通過門-體側支循環而入全身循環。④肝臭:一種帶有發霉水果味並具有輕度糞臭的氣息,這可能起源於腸道,因為在用廣譜抗生素改變腸道菌群後,肝臭可減輕。⑤內分泌變化:主要表現為男性病人女性化,女性病人男性化。男性出現睾丸萎縮、性慾及性功能減退、乳房發育等,女性患者月經過少或閉經、乳房萎縮、子宮萎縮等。⑥皮膚變化:常見的皮膚改變為蜘蛛狀血管痣、掌部紅斑(肝掌)、白指甲、體毛分布異常等。蜘蛛痣可隨肝功能的改善而消失,而新的蜘蛛痣的出現提示肝功能衰竭在發展。肝掌表現為雙手溫暖,掌部鮮紅色,足部也可有類似變化,加壓時,紅斑色退。白指甲為甲床混濁所致,易見於拇指和食指。體毛改變主要為男女二性喪失腋毛及陰毛。⑦循環及呼吸系統變化:肝功能衰竭可出現過度的循環活動,表現為肢端紅艷、脈搏洪大及毛細血管搏動,周圍血流量增加,這主要是由於皮膚血流量增加之故。脾血流量也增加,而腎皮質血液灌注量減少。心排出量增加表現為心動過速、心前區強力搏動,患者血壓降低,應用升壓藥效果短暫。其原因可能為衰竭的肝臟產生血管擴張物質所致。約1/3的肝硬變失代償期動脈血氧飽和度減低,有時出現紫紺,這是由於肝功能衰竭時肺血管擴張,肺動-靜脈分流以及通氣-灌注的比例不相等所致。肝昏迷常見誘因見表2:肝昏迷的常見誘因和可能機理。誘因導致昏迷的可能機理消化道出血腸腔積血(每100ml血液中含蛋白質15-20克)經腸道細菌作用後產生氮類毒性物質,並吸收入血;失血後血容量減少,血壓下降,門靜脈血流減少,肝臟缺血、缺氧,使肝細胞受損。休克和缺氧使腦、腎各重要臟器受損害。感染增加組織分解代謝以致內源性含氮物質增加,氨產生增多,缺氧和發熱可加重氨的毒性作用。水電解質平衡失調(大量利尿、放腹水、腹瀉、多汗、食少)低鉀性鹼中毒可促進氨通過血腦屏障,低血容量加重肝、腦缺氧,也可造成腎前性尿毒症。尿毒症出血、感染、脫水、缺鉀均可引起腎功能障礙和血中非蛋白氮、尿素等增高,這些含氮物可直接損害中樞神經系統。另外,含氮物質排入腸道即使生成氨的原料。鎮靜葯、麻醉藥。(嗎啡、巴比妥等)直接作用於大腦,引起缺氧。外科手術麻醉藥的毒性作用;組織分解增加;失血;白蛋白消耗。便秘增加氨類有毒物質和革蘭氏陰性細菌內毒素的吸收。4、診斷:主要依據臨床表現及實驗室檢查。凡在肝病的基礎上出現意識障礙,黃疸迅速加深,皮膚、粘膜、空腔臟器出血,肝臟急劇進行性縮小,凝血酶原時間延長等,說明病情已處於肝性腦病階段。膽鹼脂酶降低,轉氨酶升高或酶膽分離(SGPT下降而膽紅素上升)現象以及腦電圖所見等均有助於早期診斷。肝功能衰竭出現肝性腦病時,主要應與以下疾病鑒別:①低鈉狀態:肝硬變患者常規採用低鹽飲食以及利尿劑或腹腔穿刺放液等處理,從而導致血清鈉降低,臨床表現表情淡漠、頭痛、血壓下降而與肝性腦病相混淆。立即查血清鈉濃度可作鑒別。②酒精中毒:出現與肝性腦病相同的表現,尤其是當兩者同時存在時鑒別較為困難,但酒精中毒的患者面色紅潤、激動、粗心、回答問題草率,休息時震顫可消失,活動時則震顫粗大不規則,同時無肢體強直、反射亢進和踝陣攣。③肝豆狀核變性(威爾遜氏病):一種慢性進行性遺傳性疾病,主要病變為雙側腦基底核變性和肝硬變。患者因有肝脾腫大及精神神經癥狀而易誤診為肝性腦病,但患者有家族史,其癥狀並不波動,呈舞蹈-手足徐動症候群而不是撲翼樣震顫,角膜外緣綠色環(凱澤-弗萊舍二氏環)的出現等可作鑒別。④其他還需與低血糖、尿毒症、腦出血、糖尿病酮症、中毒性精神病等相鑒別。5、治療:由於肝功能衰竭涉及到多種途徑的內環境紊亂,所以,強調綜合性治療。治療肝性腦病的有效措施為:①減少腸道內氨類有毒物質的吸收:清潔腸道,口服緩瀉劑,用酸性液灌腸;限制蛋白質飲食;應用非吸收性抗性素抑制腸道細菌。②除去誘因和不利因素:控制消化道出血;不用鎮靜劑、麻醉劑;糾正低鉀、低血容量和鹼中毒;改善腎功能;控制感染;糾正缺氧。③全身支持療法:維持水、電解質平衡;供給充足的維生素和熱量;對原發肝臟疾病進行合理治療;做好昏迷的護理,防止繼發感染。處於試驗階段的治療措施為:①皮質激素的應用。②校正氨基酸溶液的輸液。③胰島素加高血糖素的治療。④血漿交換。⑤人工肝臟。⑥肝移植。⑦高壓氧。參考書目賈輔忠:《臨床肝膽疾病》,江蘇科學技術出版社,南京,1983。肝功能衰竭診治指南2012年版本文原載於《中華傳染病雜誌》2013年第3期肝功能衰竭是臨床常見的嚴重肝病症候群,病死率極高。多年來,各國學者對肝功能衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷和治療、預後判斷等問題不斷進行探索。2005年,美國肝病學會(AASLD)發布了《急性肝功能衰竭處理》的意見書(position-paper)[1]。2006年10月,中華醫學會感染病學分會肝功能衰竭與人工肝學組和中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組制訂了我國第一部《肝功能衰竭診療指南》[2],從定義、誘因、分類、診斷和治療等方面對肝功能衰竭進行了系統而精要的闡述,既與國際接軌,又具中國特色,診斷分型突出了實用性,指導和規範了我國肝功能衰竭的臨床診療。2009年,亞太肝臟研究協會(APASL)推出了《慢加急性肝功能衰竭共識》[3]。2011年,AASLD發布了《急性肝功能衰竭指南更新》[4]。根據國內外最新研究成果,中華醫學會感染病學分會肝功能衰竭與人工肝學組和中華醫學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組再次對我國的《肝功能衰竭診療指南》進行更新。《肝功能衰竭診治指南》(簡稱《指南》)旨在使醫師對肝功能衰竭的診治有進一步了解,並做出較為合理的決策,而非強制性標準。鑒於肝功能衰竭是由多種病因引起的複雜病理生理過程,本《指南》不可能包括或解決肝功能衰竭診治中的所有問題。因此,在針對某一具體患者時,臨床醫師應參照本《指南》,並充分了解肝功能衰竭的最佳臨床證據和現有的醫療資源,在全面考慮患者的具體病情及其意願的基礎上,制訂合理的診治方案。隨著對肝功能衰竭診斷、治療研究的逐漸加深,本《指南》將根據最新的臨床醫學證據不斷更新和完善。本《指南》的制訂遵守了循證醫學原則,推薦意見所依據的證據共分為3個級別5個等級,見表1。

一肝功能衰竭的定義和病因(一)定義肝功能衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害,導致其合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發生嚴重障礙或失代償,出現以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床症候群。(二)病因在我國引起肝功能衰竭的首要病因是肝炎病毒(主要是HBV),其次是藥物及肝毒性物質(如乙醇、化學製劑等)。在歐美國家,藥物是引起急性、亞急性肝功能衰竭的主要原因;酒精性肝損害常引起慢性或慢加急性肝功能衰竭。兒童肝功能衰竭還可見於遺傳代謝性疾病,見表2。

(三)發病機制1.宿主因素:①有眾多證據顯示宿主遺傳背景在乙型肝炎重症化過程中的重要性。目前,對HBV感染與清除、慢性HBV感染相關肝硬化及肝癌等疾病表型的遺傳因素研究較多,但對重型乙型肝炎遺傳易感性研究較少。僅有的少量研究資料大多來自亞洲人群,是採用候選基因一疾病關聯研究策略。主要針對涉及乙型肝炎免疫反應通路的幾個基因,如TNF(包括TNF—a和TNF—B)、IL一10、干擾素誘生蛋白lO(IP-10、CXCL一10)、維生素D受體(VDR)、人白細胞抗原(HLA)等。②宿主免疫在肝功能衰竭發病中的作用已被廣泛認可。以CTL為核心的細胞免疫在清除細胞內病毒方面起關鍵作用,同時也是造成細胞凋亡或壞死的主要因素。2.病毒因素:①病毒對肝臟的直接作用。我國以乙型肝炎患者居多。研究表明,細胞內過度表達的HBsAg可導致肝細胞損傷及功能衰竭。HBV的X蛋白也可引起肝臟損傷,在感染早期,X蛋白使肝細胞對TNF—Q等炎性介質更敏感而誘導細胞凋亡,這可能與重型乙型肝炎發病有關。②研究表明,HBV基因變異可引起細胞壞死,導致嚴重的肝臟損害。3.毒素因素:嚴重肝病患者,由於庫普弗細胞功能嚴重受損,來自門靜脈的大量內毒素未經解毒而溢入體循環。內毒素可直接或通過激活庫普弗細胞釋放的化學介質引起肝壞死,且是其他肝毒性物質(如半乳糖胺、CCI。和乙醇等)致肝壞死的輔助因素,因而可導致肝功能衰竭的發生。4.代謝因素:各類慢性肝病患者皆存在不同程度的肝臟微循環障礙,血液難以進出肝臟,無法保證對肝細胞的營養供應。胃腸道吸收的營養成分難以進入肝臟,消化不良;在血液中的藥物吸收後難以進入肝臟與肝細胞接觸,無法有效發揮藥物療效;代謝廢物難以排出肝臟,成為毒素,滯留於肝臟,導致肝細胞損傷,加快肝病進展。(四)流行病學我國肝功能衰竭的病因主要是HBV感染,這也是我國最常見的肝臟疾病死亡原因,臨床表現以慢加急性肝功能衰竭為主,其次是藥物及肝毒性物質(如乙醇、化學製劑等)導致的肝功能衰竭。在我國的研究中,免疫抑製劑是HBV再激活的重要誘因之一,任一HBV血清學標誌物陽性的感染者均可發生肝功能衰竭,為直接致病機制。大量病毒複製導致肝細胞營養耗竭;免疫麻痹(與免疫耐受完全不同)是損傷前提。HBV相關肝功能衰竭病情嚴重、併發症多、治療困難、病死率高。發病人群以男性居多,以青壯年為主,且呈上升趨勢。這可能與男性更容易發生重型肝炎有關,也可能與飲酒有關。職業以農民、工人所佔比例為最多,除因農民所佔人口比例較大外,可能與該人群的生活工作環境、生活方式、醫療條件以及因文化水平較低而不能正確認識疾病,無法及時就診從而貽誤最佳治療時機有關。在多種民族中,以漢族最多,少數民族較少。隨著HBV相關肝功能衰竭的分型發展及其演變,在我國,急性肝功能衰竭和亞急性肝功能衰竭呈減少趨勢(因抗病毒治療有效阻斷了慢性乙型肝炎的重症化過程);慢加急性肝功能衰竭和慢性肝功能衰竭呈增加趨勢(因現有的慢性肝病患者常因各種誘因發生急、慢性肝功能失代償)。二肝功能衰竭的分類和診斷(一)分類根據病理組織學特徵和病情發展速度,肝功能衰竭可分為四類:急性肝功能衰竭、亞急性肝功能衰竭、慢加急性(亞急性)肝功能衰竭和慢性肝功能衰竭。見表3。

(二)診斷1.臨床診斷:肝功能衰竭的臨床診斷需要依據病史、臨床表現和輔助檢查等綜合分析而確定。(1)急性肝功能衰竭:急性起病,2周內出現Ⅱ度及以上肝性腦病(按Ⅳ度分類法劃分)並有以下表現者:①極度乏力,有明顯厭食、腹脹、噁心、嘔吐等嚴重消化道癥狀;②短期內黃疸進行性加深;③出血傾向明顯,血漿PTA≤40%[或國際標準化比值(INR)≥1.5],且排除其他原因;④肝臟進行性縮小。(2)亞急性肝功能衰竭:起病較急,2~26周出現以下表現者:①極度乏力,有明顯的消化道癥狀;②黃疸迅速加深,血清TBil>10×正常值上限(ULN)或每日上升≥17.1 umol/L;③伴或不伴有肝性腦病;④出血傾向明顯,PTA≤40%(或INR≥1.5)並排除其他原因者。(3)慢加急性(亞急性)肝功能衰竭:在慢性肝病基礎上,短期內發生急性或亞急性肝功能失代償的臨床症候群。①極度乏力,有明顯的消化道癥狀;②黃疸迅速加深,血清TBil>10×ULN或每日上升≥17.1 umol/L;③出血傾向,PTA≤40%(或INR≥1.5),並排除其他原因者;④失代償性肝硬化伴腹水;⑤伴或不伴有肝性腦病。(4)慢性肝功能衰竭:在肝硬化基礎上,肝功能進行性減退和失代償。①血清TBil明顯升高;②Alb明顯降低;③出血傾向明顯,PTA≤40%(或INR≥1.5),並排除其他原因者;④有腹水或門靜脈高壓等表現;⑤肝性腦病。2.組織病理學表現:組織病理學檢查在肝功能衰竭的診斷、分類及預後判定中具有重要價值,但由於肝功能衰竭患者的凝血功能嚴重低下,實施肝穿刺具有一定的風險,在臨床工作中應特別注意。肝功能衰竭發生時(慢性肝功能衰竭除外),肝臟組織學檢查可觀察到廣泛的肝細胞壞死,壞死的部位和範圍因病因和病程不同而不同。按照壞死的範圍程度,可分為大塊壞死(壞死範圍超過肝實質的2/3),亞大塊壞死(占肝實質的1/2~2/3),融合性壞死(相鄰成片的肝細胞壞死)及橋接壞死(較廣泛的融合性壞死並破壞肝實質結構)。在不同病程肝功能衰竭肝組織中,可觀察到一次性或多次性新舊不一的肝細胞壞死病變。目前,肝功能衰竭的病因、分類和分期與肝組織學改變的關聯性尚未取得共識。鑒於我國HBV感染所致的肝功能衰竭最為多見,因此《指南》以HBV感染所致的肝功能衰竭為例,介紹各類肝功能衰竭的典型病理表現[7]。(1)急性肝功能衰竭:肝細胞呈一次性壞死,可呈大塊或亞大塊壞死,或橋接壞死,伴存活肝細胞嚴重變性,肝竇網狀支架塌陷或部分塌陷。(2)亞急性肝功能衰竭:肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死;較陳舊的壞死區網狀纖維塌陷,或有膠原纖維沉積;殘留肝細胞有程度不等的再生,並可見細、小膽管增生和膽汁淤積。(3)慢加急性(亞急性)肝功能衰竭:在慢性肝病病理損害的基礎上,發生新的程度不等的肝細胞壞死性病變。(4)慢性肝功能衰竭:主要為瀰漫性肝纖維化以及異常增生結節形成,可伴有分布不均的肝細胞壞死。(三)分期根據臨床表現的嚴重程度,亞急性肝功能衰竭和慢加急性(亞急性)肝功能衰竭可分為早期、中期和晚期。1.早期:①有極度乏力,並有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀;②黃疸進行性加深(血清TBil≥171 w-nol/L或每日上升≥17.1 tmaol/L);③有出血傾向,30%≤40%(或1.5≤1.9);④未出現肝性腦病或其他併發症。2.中期:在肝功能衰竭早期表現基礎上,病情進一步發展,出現以下兩條之一者:①出現Ⅱ度以下肝性腦病和(或)明顯腹水、感染;②出血傾向明顯(出血點或淤斑),20%≤30%(或1.9≤2.6)。3.晚期:在肝功能衰竭中期表現基礎上,病情進一步加重,有嚴重出血傾向(注射部位淤斑等),PTA飛%(或INR>,2.6),並出現以下四條之一者:肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴重感染、Ⅱ度以上肝性腦病。考慮到一旦發生肝功能衰竭治療極其困難,病死率高,故對於出現以下肝功能衰竭前期臨床特徵的患者,須引起高度的重視,進行積極處理:①極度乏力,並有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴重消化道癥狀;②黃疸升高(TBil≥51mol/L,但≤171/L),且每日上升≥17.1 Fmol/L;③有出血傾向,40%≤50%(或1.5≤1.6)。(四)肝功能衰竭診斷格式肝功能衰竭不是一個獨立的臨床疾病,而是一種功能性診斷。在臨床實際應用中,完整的診斷應包括病因、臨床類型及分期,建議按照以下格式書寫,例如:(1)藥物性肝炎急性肝功能衰竭(2)病毒性肝炎,急性,戊型亞急性肝功能衰竭(中期)(3)病毒性肝炎,慢性,乙型病毒性肝炎,急性,戊型慢加急性(亞急性)肝功能衰竭(早期)(4)血吸蟲病性肝纖維化慢性肝功能衰竭(5)亞急性肝功能衰竭(早期)原因待查(入院診斷)原因未明(出院診斷)(對可疑原因寫出並打問號)(五)療效判斷1.療效指標:主要療效指標是生存率(4、12、24和48周生存率)。次要療效指標包括:乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向、肝性腦病、感染及腹水等臨床癥狀和體征的改善;.血液生物化學檢查示TBil下降,PTA(INR)恢復正常,血清白蛋白改善。2.治癒率或好轉率:(1)臨床治癒標準:①乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失;②黃疸消退,肝臟恢復正常大小;③肝功能指標基本恢復正常;④PTA(INR)恢復正常。急性、亞急性肝功能衰竭常以臨床治癒率作為判斷標準。(2)臨床好轉標準:①乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉,肝性腦病消失;②黃疽、腹水等體征明顯好轉;③肝功能指標明顯好轉(TBil降至100mol/L以下,PTA>40%或INR.6)。慢加急性、慢性肝功能衰竭以臨床好轉率作為判斷標準。(六)預後評估肝功能衰竭尚缺乏敏感、可靠的臨床評估指標或體系。多因素預後評價模型如皇家醫學院醫院標準、終末期肝病模型(MELD)、序貫器官衰竭評估、Child Pugh—Turcotte評分等,以及單因素指標如TBil、PT、血Cr、膽鹼酯酶、血脂、血清鈉等對肝功能衰竭預後評估有一定價值,可在臨床參考應用。三肝功能衰竭的治療目前肝功能衰竭的內科治療尚缺乏特效藥物和手段。原則上強調早期診斷、早期治療,針對不同病因採取相應的病因治療措施和綜合治療措施,並積極防治各種併發症。肝功能衰竭患者診斷明確後,應進行病情評估和重症監護治療。有條件者早期進行人工肝治療,視病情進展情況進行肝移植前準備(Ⅲ)。(一)內科綜合治療1.一般支持治療:①卧床休息,減少體力消耗,減輕肝臟負擔(Ⅲ)。②加強病情監測處理(/1/);建議完善PTA/INR、血氨及血液生物化學指標的監測,動脈血乳酸、內毒素、嗜肝病毒標誌物、銅藍蛋白、自身免疫性肝病相關抗體檢測,以及腹部B型超聲(肝膽脾胰、腹水)、胸部X線檢查、心電圖等相關檢查93(Ⅲ)。③推薦腸道內營養,包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食,提供每公斤體質量35~40 146.44~167.36 kJ總熱量,肝性腦病患者需限制經腸道蛋白攝入,進食不足者,每El靜脈補給足夠的熱量、液體和維生素(Ⅲ)。④積極糾正低蛋白血症,補充白蛋白或新鮮血漿,並酌情補充凝血因子(Ⅲ)。⑤進行血氣監測,注意糾正水電解質及酸鹼平衡紊亂,特別要注意糾正低鈉、低氯、低鎂、低鉀血症(Ⅲ)。⑥注意消毒隔離,加強口腔護理及腸道管理,預防醫院感染髮生(Ⅲ)。2.病因治療:肝功能衰竭病因對指導治療及判斷預後具有重要價值,包括發病原因及誘因兩類。對其尚不明確者應積極尋找病因以期達到正確處理的目的。(1)病毒性肝炎:對病毒性肝炎肝功能衰竭的病因學治療,目前主要針對HBV感染所致的患者。對HBV DNA陽性的肝功能衰竭患者,無論其檢測出的HBV DNA水平高低,建議立即使用核苷(酸)類藥物抗病毒治療,應注意晚期肝功能衰竭患者因殘存肝細胞過少、再生能力嚴重受損,抗病毒治療似難以改善肝功能衰竭的結局。在我國上市的核苷(酸)類藥物中,拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯等均可有效降低HBVDNA水平,降低肝功能衰竭患者的病死率。其中前三種更加強效快速,而阿德福韋酯則較為慢速,但對於高病毒載量且過去有核苷(酸)類藥物耐葯者,阿德福韋酯則為不可或缺的藥物。今後,隨著替諾福韋的上市,將可增加一種良好選擇(Ⅱ)。考慮到慢性HBV相關肝功能衰竭常為終生用藥,應堅持足夠的療程,避免病情好轉後過早停葯導致複發;應注意後續治療中病毒耐葯變異,並作出及時處理。對免疫抑製劑所致HBV再激活者應以預防為主,放寬核苷(酸)類藥物的適應證(HBV血清學標誌物陽性即可)。甲型、戊型肝炎引起的急性肝功能衰竭,目前尚未證明病毒特異性治療有效(Ⅲ)。對確定或疑似皰疹病毒或水痘一帶狀皰疹病毒感染引發的急性肝功能衰竭患者,可使用阿昔洛韋(5~10 mg/kg,每8 h靜脈滴注)治療,並應考慮進行肝移植(Ⅲ)。(2)藥物性肝損傷所致急性肝功能衰竭:應停用所有可疑的藥物(Ⅲ),追溯過去6個月服用的處方葯、中草藥、非處方葯、膳食補充劑的詳細信息(包括服用數量和最後一次服用的時間)(R/)。儘可能確定非處方葯的成分(Ⅲ)。已有研究證明,N一乙醯半胱氨酸(NAC)對藥物性肝損傷所致急性肝功能衰竭有益[14-15])。其確診或疑似對乙醯氨基酚(APAP)過量引起的急性肝功能衰竭患者,如攝入APAP在4 h之內,在給予NAC之前應先口服活性肽[16](工)。攝入大量APAP的患者,血清藥物濃度或轉氨酶升高提示即將或已經發生肝損傷,應立即給予NAC。懷疑APAP中毒的急性肝功能衰竭患者也可應用NAC(Ⅲ)。必要時給予人工肝吸附治療。對於非APAP引起的急性肝功能衰竭患者,應用NAC亦可改善結局。(3)確診或疑似毒蕈中毒的急性肝功能衰竭:可考慮應用青黴素G和水飛薊素(Ⅲ)。(4)妊娠急性脂肪肝/HELLP綜合征所導致的肝功能衰竭:建議立即終止妊娠,如果終止妊娠後病情仍繼續進展,須考慮人工肝和肝移植治療(Ⅲ)。3.其他治療:(1)糖皮質激素在肝功能衰竭中的使用:目前對於糖皮質激素在肝功能衰竭治療中的應用尚存在不同意見。非病毒感染性肝功能衰竭,如自身免疫性肝炎是其適應證,可考慮使用潑尼松,40~60 mg/d(Ⅲ)。其他原因所致肝功能衰竭前期或早期,若病情發展迅速且無嚴重感染、出血等併發症者,也可酌情使用(Ⅲ)。(2)促肝細胞生長治療:為減少肝細胞壞死,促進肝細胞再生,可酌情使用促肝細胞生長素和前列腺素E1脂質體等藥物(Ⅲ),但療效尚需進一步確定。(3)微生態調節治療:肝功能衰竭患者存在腸道微生態失衡,腸道益生菌減少,腸道有害菌增加,而應用腸道微生態製劑可改善肝功能衰竭患者預後。根據這一原理,可應用腸道微生態調節劑、乳果糖或拉克替醇,以減少腸道細菌易位或降低內毒素血症及肝性腦病的發生(Ⅲ)。4.防治併發症:(1)腦水腫:①有顱內壓增高者,給予甘露醇0.5~1.0 g/kg(Ⅱ一2);②襻利尿劑,一般選用呋塞米,可與滲透性脫水劑交替使用(Ⅲ);③人工肝支持治療(Ⅲ);④不推薦糖皮質激素用於控制顱內高壓心4](I);⑤急性肝功能衰竭患者使用低溫療法可防止腦水腫,降低顱內壓(Ⅲ)。(2)肝性腦病:①去除誘因,如嚴重感染、出血及電解質紊亂等(Ⅲ);②限制蛋白飲食(Ⅲ);③應用乳果糖或拉克替醇,口服或高位灌腸,可酸化腸道,促進氨的排出,調節微生態,減少腸源性毒素吸收(Ⅲ);④視患者的電解質和酸鹼平衡情況酌情選用精氨酸、鳥氨酸一門冬氨酸等降氨藥物(Ⅲ);⑤對慢性肝功能衰竭或慢加急性肝功能衰竭患者可酌情使用支鏈氨基酸或支鏈氨基酸與精氨酸混合製劑以糾正氨基酸失衡(n/);⑥對Ⅲ度以上的肝性腦病建議氣管插管(hi);⑦抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓類鎮靜藥物,但不推薦預防用藥(DI);⑧人工肝支持治療(Ⅲ)。(3)合併細菌或真菌感染:①推薦常規進行血液和其他體液的病原學檢測(Ⅲ);②除了慢性肝功能衰竭時可酌情口服喹諾酮類藥物作為腸道感染的預防以外,一般不推薦常規預防性使用抗菌藥物(Ⅲ);③一旦出現感染,應首先根據經驗選擇抗菌藥物,並及時根據培養及藥物敏感試驗結果調整用藥(Ⅱ一2)。使用強效或聯合抗菌藥物、激素等治療時,應同時注意防治真菌二重感染(Ⅲ)。(4)低鈉血症及頑固性腹水:低鈉血症是失代償性肝硬化的常見併發症,而低鈉血症、頑固性腹水與急性腎損傷等併發症常見且相互關聯及連續發展。從源頭上處理低鈉血症是預防後續併發症的關鍵措施。水鈉瀦留所致稀釋性低鈉血症是其常見原因,而現有的利尿劑均導致血鈉排出,且臨床上傳統的補鈉方法不僅療效不佳,反而易導致腦橋髓鞘溶解症。托伐普坦作為精氨酸加壓素V2受體阻滯劑,可通過選擇性阻斷集合管主細胞V2受體,促進自由水的排泄,已成為治療低鈉血症及頑固性腹水的新途徑。(5)急性腎損傷及肝腎綜合征:①保持有效循環血容量,低血壓初始治療建議靜脈輸注0.9%氯化鈉溶液(Ⅲ);②頑固性低血容量性低血壓患者可使用系統性血管活性藥物,如特利加壓素或去甲腎上腺素加白蛋白靜脈輸注,但在有顱內高壓的嚴重腦病患者中應謹慎使用,以免因腦血流量增加而加重腦水腫心9。(Ⅱ一j);③保持平均靜脈壓≥75 mm Hg(1 mm Hg一0.133 kPa)L29。(Ⅱ);④限制液體入量,24 h總入量不超過尿量加500~700 mL(Ⅲ);⑤人工肝支持治療(Ⅲ)。(6)出血:①推薦常規預防性使用H。受體阻滯劑或質子泵抑製劑。②對門靜脈高壓性出血患者,為降低門靜脈壓力,首選生長抑素類似物,也可使用垂體後葉素(或聯合應用硝酸酯類藥物)(Ⅲ);食管胃底靜脈曲張所致出血者可用三腔二囊管壓迫止血;或行內鏡下硬化劑注射或套扎治療止血;可行介入治療,如經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術(TIPS)(Ⅲ)。③對顯著凝血障礙患者,可給予新鮮血漿、凝血酶原複合物和纖維蛋白原等補充凝血因子,血小板顯著減少者可輸注血小板(Ⅲ);對瀰漫性血管內凝血(DIC)者可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素,對有纖溶亢進證據者可應用氨甲環酸或止血芳酸等抗纖溶藥物(Ⅲ)。④肝功能衰竭患者常合併維生素K缺乏,故推薦常規使用維生素K(5~10 mg)D23(Ⅲ)。(7)肝肺綜合征:動脈血氧分壓(PaO。)時應給予氧療,通過鼻導管或面罩給予低流量氧(2~4 L/min),對於氧氣需要量增加的患者,可行加壓面罩給氧或者行氣管插管後上同步呼吸機(Ⅲ)。(二)人工肝支持治療1.治療機制和方法:人工肝支持系統是治療肝功能衰竭有效的方法之一,其治療機制是基於肝細胞的強大再生能力,通過一個體外的機械、理化和生物裝置,清除各種有害物質,補充必需物質,改善內環境,暫時替代衰竭肝臟的部分功能,為肝細胞再生及肝功能恢復創造條件或等待機會進行肝移植。人工肝支持系統分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應用並被證明確有一定療效(Ⅱ一2)。在臨床實踐中,血液凈化常用方法有血漿置換(PE)、血液/血漿灌流(HP/PP)、血液濾過(HF)、血漿膽紅素吸附(PBA)、連續性血液透析濾過(CHDF)等,我國學者創建了新一代個體化的非生物型人工肝支持系統:PE、血漿置換聯合持續血液濾過(PEF)、血漿濾過透析(PED)、血漿置換聯合體外血漿吸附和血液濾過(PEAF)。上述技術針對不同病因、不同病情、不同分期的肝功能衰竭患者均有較顯著療效,統稱為李氏人工肝系統。臨床上應根據患者的具體情況合理選擇不同方法進行個體化治療:在藥物和毒物相關性的肝功能衰竭應用PBA/PEF/PED/PEAF治療,在嚴重感染所致的肝功能衰竭應用PEF治療,在病毒性肝炎肝功能衰竭早期應用PE治療,在病毒性肝炎肝功能衰竭中期應用PEF或PAEF治療,伴有腦水腫或腎功能衰竭時,可選用PEF或PED治療;伴有水電解質紊亂時,可選用PED或PEF治療,對伴有顯著淤膽癥狀者可用PBA治療。其他原因所致肝功能衰竭治療亦可參照應用該系統進行治療。應注意人工肝支持系統治療操作的規範化。生物型及混合生物型人工肝支持系統不僅具有解毒功能,而且還具備部分合成和代謝功能,是人工肝發展的方向。國內外生物型/混合型人工肝尚處於臨床試驗階段,部分系統完成了Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗並證明了其對部分肝功能衰竭患者的有效性[33。34]。現在生物型/混合型人工肝研究的方向是確認其生物安全性,同時提高療效,在此基礎上擴大臨床試驗的規模進行驗證。幹細胞治療肝功能衰竭是具有應用前景的研究方向,但其機制仍未闡明。雖然幹細胞治療在動物實驗中獲得了較好療效∽5I,但在臨床應用中尚缺乏足夠的經驗及證據[36-37]。2.適應證(Ⅲ):(1)各種原因引起的肝功能衰竭早、中期,INR在1.5~2.5之間和PLT>50×109/L的患者為宜;晚期肝功能衰竭患者亦可進行治療,但併發症多見,治療風險大,臨床醫師應評估風險及利益後作出治療決定;未達到肝功能衰竭診斷標準,但有肝功能衰竭傾向者,亦可考慮早期干預。(2)晚期肝功能衰竭肝移植術前等待供體、肝移植術後排異反應、移植肝無功能期的患者。3.相對禁忌證(Ⅲ):①嚴重活動性出血或並發DIC者;②對治療過程中所用血製品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過敏者;③循環功能衰竭者;④心腦梗死非穩定期者;⑤妊娠晚期。4.併發症(Ⅲ):人工肝支持系統治療的併發症有出血、凝血、低血壓、繼發感染、過敏反應、低血鈣、失衡綜合征等,需要在人工肝支持系統治療前充分評估並預防併發症的發生,在人工肝支持系統治療中和治療後要嚴密觀察併發症,隨著人工肝技術的發展,併發症發生率將進一步下降。(三)肝移植肝移植是治療中晚期肝功能衰竭最有效的挽救性治療手段(Ⅱ。當前可用的預後評分系統有MELD等,對終末期肝病的預測價值較高,但對急性肝功能衰竭意義有限,因此,不建議完全依賴這些模型選擇肝移植候選者。1.適應證:①各種原因所致的中晚期肝功能衰竭,經積極內科綜合治療和(或)人工肝治療療效欠佳,不能通過上述方法好轉或恢復者;②各種類型的終末期肝硬化。2.禁忌證:(1)絕對禁忌證:①難以控制的感染,包括肺部感染、膿毒血症、腹腔感染、顱內感染、活動性結核病;②肝外合併難以根治的惡性腫瘤;③合併心、腦、肺、腎等重要臟器的器質性病變,需要基本生命支持,包括重度心功能不全、顱內出血、腦死亡、腎功能不全行腎臟替代治療時間超過1個月;④HIV感染;⑤難以戒除的酗酒或吸毒;⑥難以控制的精神疾病。(2)相對禁忌證:①年齡>65歲;②合併心、腦、肺、腎等重要臟器功能性病變;③肝臟惡性腫瘤伴門靜脈主幹癌栓形成;④廣泛門靜脈血栓形成、門靜脈海綿樣變等導致無法找到合適的門靜脈流入道者。3.移植肝再感染肝炎病毒的預防和治療:(1)HBV再感染:肝移植術後HBV再感染的預防方案是術前即開始使用核苷(酸)類藥物;術中和術後長期應用高效價乙型肝炎免疫球蛋白,並聯合核苷(酸)類藥物長期治療,包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯等。近年發現,為了成功預防術後HBV再感染可單用核苷(酸)類藥物治療,且部分患者通過接種乙型肝炎疫苗獲得持久性抗體(抗一HBs)。(2)HCV再感染:目前對於HCV感染患者肝移植術後肝炎複發,建議肝移植術前開始進行IFN一旺及利巴韋林聯合抗病毒治療,以降低術後再感染率,但相應的嚴重藥物相關不良事件發生概率增高。術後是否需要進行抗病毒藥物預防,尚無定論。小分子物質如蛋白酶抑製劑的上市(目前僅限於歐美等國)為其提供了新的選擇,但仍待研究證實。(專家組名單:李蘭娟,段鍾平,王宇明,黃建榮,賈繼東,王貴強,繆曉輝,郭利民,譚德明,孟慶華,甘建和,高志良,張倫理,何金秋,陳士俊,尚佳,寧琴,譚德明,羅光漢,林鋒,張大志,馮萍,程明亮,陳成偉,周新民,顧玉海,張躍新,陳紅,李葳,閻如義,袁桂玉,於岩岩,辛紹傑,曹武奎,烏雲,趙龍鳳,侯金林,趙連三,唐紅,甄真,劉沛,王峰,王凱,李用國,謝青,施光峰,趙偉,李旭,潘晨,楊芊)參考文獻(略)(收稿日期:2012-11-26)肝功能Child-Pugh改良分級法分三級,A級為5~6分;B級為7~9分;C級為10~15分。表 Child-Pugh肝臟疾病嚴重程度記分與分級指標異常程度記分123肝性腦病無1~2期3~4期腹水無輕中度及以上血清膽紅素(μmol/L)<34.234.2~51.3>51.3血清白蛋白(g/L)≥3528~34<28凝血酶原時間(秒)≤1415~17≥18肝性腦病分期:一期(前驅期)輕度性格改變和行為失常,例如欣快激動或淡漠少言,衣冠不整或隨地便溺。應答尚準確,但吐詞不清且較緩慢,可有撲翼(擊)樣震顫(flapping tremor或asterixis),亦稱肝震顫:囑患者兩臂平伸,肘關節固定,手掌向背側伸展,手指分開時,可見到手向外側偏斜,掌指關節、腕關節、甚至肘與肩關節的急促而不規則的撲翼樣抖動。囑患者手緊握醫生手一分鐘,醫生能感到患者抖動。腦電圖多數正常,此期歷時數日或數周,有時癥狀不明顯,易被忽視。二期(昏迷前期)以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。前一期的癥狀加重,定向力和理解力均減退,對時、地、人的概念混亂,不能完成簡單的計算和智力構圖(如搭積木、用火柴桿擺五角星等)。言語不清、書寫障礙、舉止反常也很常見。多有睡眠時間倒錯,晝睡夜醒,甚至有幻覺、恐懼、狂躁,而被看成一般精神病。此期患者有明顯神經體征,如腱反射亢進、肌張力增高、踝痙攣及陽性Babinski征等。此期撲翼樣震顫存在,腦電圖有特徵性異常。患者可出現不隨意運動及運動失調。三期(昏睡期)以昏睡和精神錯亂為主,各種神經體征持續或加重,大部分時間,患者呈昏睡狀態,但可以喚醒。醒時尚可應答問話,但常有神志不清和幻覺。撲翼樣震顫仍可引出。肌張力增加,四肢被動運動常有抗力。錐體索征常呈陽性,腦電圖有異常波形。四期(昏迷期)神志完全喪失,不能喚醒。淺昏迷時,對痛刺激和不適體位尚有反應,腱反射和肌張力仍亢進;由於患者不能合作,撲翼樣震顫無法引出。深昏迷時,各種反射消失,肌張力降低,瞳孔常散大,可出現陣發性驚厥、踝陣攣和換氣過度。腦電圖明顯異常。腹水分有三度。有二種分法:1、 以肚臍為標準,肚臍低於二側髂骨連線者為一度,相同水平者為二度,高出甚至肚臍膨出為三度;2、移動性濁音低於腋中線為一度,界於鎖骨中線與腋中線者為二度,超出鎖骨中線為三度。第一種分法見於國外文獻,第二種分法國內常用。
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