生物治療能治療癌症嗎？——從姚貝娜去世說起

06-17

著名歌手姚貝娜因乳腺癌不幸離世，她一些治療細節不斷被曝光。特別注意到《深圳晚報》的一則報道《紀實：姚貝娜的最後一周》，其中有這樣一段描述：

姚峰太愛女兒了，一家三口都是O型血，聽醫生說可以抽取血液進行細胞培植，進行生物治療，姚峰很早就要求抽了自己的血。「只要能救她，我的所有拿去給她都行啊。」姚峰再次握著姚曉明的手說。細胞培植需要15天的時間，姚峰一直在祈禱女兒能夠堅持到細胞輸入。可是終於等到了前幾日進行生物治療，姚貝娜依舊沒有任何起色，反而出現發燒發熱等癥狀。

可以看出，姚貝娜家人直到最後都不願放棄治療，他們選擇了一種叫做「生物治療」的療法，但最後卻以「沒有任何起色」「發熱發燒」而收場。這到底是什麼療法？

生物治療，又可以叫做免疫療法、自體血活化療法等等，本質就是試圖通過增強人體自己的免疫能力來清除癌細胞。

生物治療目前主要集中四大領域：過繼細胞療法，免疫檢查點阻斷劑，非特異性免疫激活劑與癌症疫苗。

過繼細胞療法，其實就是目前國內最常用的生物治療，具體流程：抽取患者的血液或者提取患者的腫瘤細胞，在體外做一些處理，然後回輸患者體內（打到血管里或者直接注入腫瘤里）。所謂「處理」，主要分三種：

CIK（細胞因子誘導殺傷細胞療法）：從患者的血液中提取T淋巴細胞，在充滿細胞因子的培養基里擴增，最後回輸患者體內。CIK在很早就開始臨床試驗，不過因為基本沒療效被淘汰，只有國內還有很多醫院拿這個「殘羹冷炙」來騙錢。有人後來加入一個樹突細胞（抗原呈遞細胞）培養的流程，將樹突細胞與前面的T淋巴細胞混合，合稱DC-CIK。實際上，不管是CIK還是DC-CIK，都沒有通過任何三期臨床試驗，也沒有任何國家批准這些療法投入臨床應用。谷歌搜索DC-CIK，大多是中文網頁，英文資料少得可憐。屬於國內自娛自樂的騙人療法。

TIL（腫瘤浸潤淋巴細胞療法）：從患者的腫瘤組織裡面提取淋巴細胞，在同樣充滿細胞因子（如白介素2）的培養基里擴增，最後回輸患者體內，比如TIL。在經過選擇的黑色素瘤患者里顯示了令人鼓舞的腫瘤完全緩解，多中心的臨床隨機試驗正在進行中，尚沒有被批准進入臨床應用。最大的問題是，只有少部分患者能提取到足夠的T淋巴細胞。

CAR-T（嵌合抗原受體T細胞療法）：從血液中提取普通的T細胞，利用逆轉錄病毒轉入腫瘤特異性T細胞受體（TCR）基因，然後進行培養擴增，最後同樣是回輸患者體內。該療法比較新穎，就好比給炸彈（T細胞）裝上制導裝置（TCR），能精確攻擊癌細胞。CAR-T在國際上已經有一些小臨床試驗顯示很不錯的療效，適應症主要是非實體瘤，如淋巴瘤或者白血病（特別是急性淋巴細胞性白血病）。但沒有一個國家批准該療法臨床應用。CAR-T可能會造成嚴重的併發症——細胞因子釋放綜合症，引發血壓下降與高燒。

姚貝娜估計用的就是過繼細胞療法。根據深圳晚報的描述，存在抽血這個環節，可以排除TIL。如果是CIK，那是過時的、騙人的無效療法，提都別提了。如果是CAR-T，也許可能還有效果。假設是CAR-T，但是對比新聞報道，還有兩個不同，可能是中國特色的「改進」：1、正式療法是抽取患者自己血液提取淋巴細胞，而姚貝娜的「療法」是抽取她父親的血液提取淋巴細胞；2、正式療法主要針對非實體瘤，如淋巴瘤和白血病（特別是急性淋巴細胞性白血病），對實體瘤基本無效，而給姚貝娜搞生物治療的醫生居然「拓展適應症」，給患實體瘤——乳腺癌的姚貝娜用此「療法」。可以想像這種亂七八糟的胡用，不會給奄奄一息的姚貝娜帶來任何療效，反而帶來「發燒發熱」的併發症（極有可能是細胞因子釋放綜合征）。至於是不是這種療法加速了姚貝娜的死亡，目前尚沒有充足證據，不過完全可以合理懷疑。

《自然》期刊一篇綜述的圖片提到了兩種主要過繼細胞療法，包括TIL與CAR-T。CIK與DC-CIK提都沒提（見下圖）。

接下來繼續介紹剩下的三大類生物治療。

免疫檢查點阻斷劑，是目前最熱的生物治療研究領域。人體內存在免疫抑制機制，防止激活的免疫反應消滅「敵人」的同時，損傷到正常的細胞。癌細胞可能會利用這種免疫抑制機制，逃避免疫系統的殺傷。如果能夠設計出藥物阻斷這種免疫抑制機制，不就能增強免疫系統對癌細胞的殺傷作用了？目前科學家的研究主要集中在CTLA4、PD1兩個受體上，只要能阻斷這兩個受體，就能阻斷免疫抑制機制。CTLA4阻斷劑Ipilimumab已經於2011年被FDA批准用於晚期惡性黑色素瘤，而非小細胞肺癌、前列腺癌和其他腫瘤的應用還在臨床試驗中。PD1阻斷劑的批準則稍晚。直到2014年9月初，FDA開始加速批准PD1阻斷劑Keytruda，10月底正式批准通過。注意的是，免疫檢查點阻斷劑是非特異性的，也就是說可以增強免疫系統殺傷癌細胞，也有可能損傷到自己正常的細胞與組織，引發自身免疫性疾病的副作用。比如CTLA4阻斷劑可能誘發小腸結腸炎，肝炎，皮炎（包括中毒性表皮壞死松解症），神經病變和內分泌疾病等等，有些是致命的。

來自《自然》期刊

非特異性免疫激活劑，這種生物治療里最古老，也相對簡單，早在上世紀90年代就開始用於臨床。主要就是利用白細胞介素2（IL-2）或干擾素等細胞因子，輸入人體，以增強免疫反應，殺傷癌細胞。目前主要應用於惡性黑色素瘤、腎細胞癌與基底細胞癌患者身上。該療法的應用範圍狹窄，而且和免疫檢查點阻斷劑一樣，都是非特異性的，能殺癌細胞，也會損傷自身正常細胞與組織，產生嚴重甚至致命的副作用。

來自《自然》期刊

而最吸引人的是癌症疫苗，承載著人類通過增強自身免疫系統對抗癌症的美好願望，可以精準地殺滅癌細胞，卻不會像免疫檢查點阻斷劑、非特異性免疫激活劑那樣會傷害到正常細胞。可惜真正批准應用於臨床的產品寥若晨星。美國食品藥品管理局（FDA）批准應用於臨床的癌症疫苗僅有4種。其中3種是預防性疫苗（預防宮頸癌的Gardasil與 Cervarix，以及預防肝癌的乙肝疫苗），這3種疫苗與其說是癌症疫苗，不如說是病毒疫苗更準確。人乳頭瘤病毒（HPV）與乙肝病毒（HBV）分別是宮頸癌與肝癌的明確病因，所以疫苗預防了病毒，也就等於預防了相對應的癌症。真正針對癌細胞本身的疫苗僅有Provenge，這種疫苗是用來治療晚期前列腺癌。由於前列腺癌細胞大多會帶有一種特殊的酶——前列腺酸性磷酸酶（PAP），疫苗充當偵察兵的角色，激發機體的免疫系統以PAP為靶點去消滅癌細胞。雖然Provenge被證明有效，但也僅能提高晚期癌症患者4個月的生存期。

其他的癌症疫苗，要麼還在設想中，要麼還在臨床實驗中，並沒有一項被批准應用於臨床。目前看來前景並不明朗。有人做了統計，全球生物企業在2003年－2011年共研發了41種癌症疫苗，可被FDA批准的只有1種，成功率僅1.6%，居於各類藥物研發成功率倒數第一。原因有很多。主要是，人體免疫系統極其複雜，人類掌握的知識還遠遠不夠，很多謎團還沒有解開，以此為理論基礎的免疫療法，也就不可能取得很大的突破。

來自《自然》期刊

國際醫學界尚還在研究中的生物治療，居然在國內大規模應用於臨床收費性治療。上百度一搜「免疫療法」「生物治療」等等，搜出一大片結果。各式各樣的醫院都在開展生物治療，價格不菲。在這個小小的領域裡，中國醫學界反常地「遙遙領先」國際醫學界，豈非咄咄怪事？實際上，根據我國法律，目前國內生物治療的應用，已經涉嫌違法。

根據《首批允許臨床應用的第三類醫療技術目錄》（衛辦醫政發〔2009〕84號），「自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術」（即姚貝娜所用的生物治療）就屬於第三類醫療技術。

根據該辦法第14條規定：「屬於第三類的醫療技術首次應用於臨床前，必須經過衛生部組織的安全性、有效性臨床試驗研究、論證及倫理審查。」因此第三類醫療技術在臨床應用前，必須有衛生部組織的臨床試驗研究，而不是醫療機構自己單獨搞的臨床試驗。直到安全性、有效性明確，倫理審查通過，方能應用於臨床。可以看出第三類醫療技術管理之嚴格。

令人驚訝的是，申請衛生部公開的信息顯示，目前所有國內生物治療都是非法的，包括該療法的臨床試驗也通通非法！南方周末、光明網、中國之聲等國內主流媒體，都揭露過國內生物治療的亂象。

所以，最後建議很簡單，就是請患者謹慎選用「生物治療」，特別是在中國。千萬不要耽誤癌症的正規治療：手術、化療、放療。