表觀遺傳學的告誡：請不要胡亂過日子

來自表觀遺傳學的告誡：為了你自己和子孫後代，請養成健康的生活習慣！

很多人誤認為，這一輩子不管如何「胡過」（不健康的生活習慣，包括抽煙、喝酒、暴食、熬夜等），最多是自己的身體受到影響，而不容易影響孩子。然而，許多新的研究結果卻表明，父母的生活經歷是可以經由DNA序列以外的方式傳給他們的後代的。

2001年，瑞典科學家拜格林（Lars Olov Bygren）發表了他對瑞典北部一個地廣人稀的叫做諾伯頓（Norrbotton）地方的人的壽命進行研究所得的結果。諾伯頓位於北極圈以內，糧食收成極不穩定。如果年景歉收，人們就會挨餓；但如果獲得大豐收，他們又會大吃大喝。

拜格林的研究表明，如果爺爺輩在9到12歲時有大吃大喝的經歷，那他們的孫子的壽命就比較短，得糖尿病的幾率會增加。而在青春期前挨餓的男性，其孫子就較少得心血管病。同樣，在青春期前曾大吃大喝的祖母，她們的孫女的壽命也會明顯縮短。這說明爺爺奶奶輩的生活狀態對身體的影響可以遺傳給它們的孫子，而且爺爺奶奶輩在進入青春期之前的那段時間對於這種能遺傳的印跡最為重要。

隨後，拜格林又和倫敦大學的著名遺傳學家裴瑞（Marcus Pembrey）合作進行研究。他們發現，如果父親在11歲之前（即進入青春期之前）就開始吸煙，那他們的兒子在9歲時就會超重。這些事實說明，在父親產生精子之前，他的生活經歷就會在他的遺傳物質上打下印跡。這些印跡可以經由生殖過程傳給它們的兒子，甚至孫子。

科學家們在動物身上也發現了類似的現象。比如讓果蠅接觸一種叫做蓋達納黴素（geldanamycin）的藥物，它們的眼睛上就會長出贅疣。即使它們的後代不再接觸蓋達納黴素，這些後代還會繼續在眼睛上長贅疣。這種現象甚至可以傳到第十三代。如果喂線蟲（一種只有1毫米長的低等動物）某種細菌，線蟲就會變得又小又圓。這種現象可以持續四十代，即使它們的後代不再接觸到這種細菌。

用小鼠做的實驗表明，即使像記憶能力（注意，不是記憶的信息）這樣與精神活動有關的特性也可以通過上一代的生活經歷傳給下一代。比如給有遺傳性記憶缺陷的小鼠玩具，讓它們做練習，用各種方法引起它們的注意，結果它們的後代在記憶能力上也有明顯的改進，即使它們的後代沒有得到這些練習。

所有這些證據都表明，即使我們傳給後代的DNA序列沒有改變，這一代生活所造成的身體的變化也會通過某種途徑傳給下一代。這是達爾文的進化學說無法解釋的，因為一兩代人的時間對進化來說太短了，這些影響不可能通過DNA序列的變動來實現。那上面說的事實又該如何解釋呢？

原來人類（以及其它「真核生物」，即組成身體的細胞具有細胞核的生物）的DNA分子並不是「裸露」的，而是和一些蛋白質結合在一起。帶負電的DNA分子「纏繞」在帶正電的蛋白質（比如「組蛋白」）分子上，使原來「細長」的DNA分子捲成緊密的結構。這有點像一本書，它記載著建造我們身體的「遺傳密碼」。如果把DNA裡面的信息比喻為書里的字句，那蛋白質就是書頁。字句是印在書頁上的，而且書頁緊密地排列起來，成為一本書。所以當你拿起一本書時，裡面的信息是看不見的，除非你把書頁打開。

我們身體是由200多種類型的細胞組成的。雖然細胞的種類各式各樣，但是它們裡面所包含的遺傳信息（DNA序列）是完全一樣的。之所以細胞會彼此不同（比如神經細胞和肌肉細胞），是因為它們打開的「書頁」不同。你打開這一些書頁，讀取這些書頁里的信息；我打開另外一些書頁，讀取另一些信息。這樣對遺傳信息的「選擇性使用」，就形成了各式各樣的細胞。那細胞如何有選擇性地打開一些「書頁」，又選擇性地不打開另一些「書頁」呢？這就和「書頁」自己的性質有關。

在細胞里，打開「書頁」的一個重要「開關」，就是組蛋白的「乙醯化」。從化學上講，就是在組蛋白上面的一些帶正電的基團（「氨基」-NH₂）上面帶一頂「帽子」，用「乙醯基」把「氨基」上面的正電荷「屏蔽」掉。組蛋白的正電荷一減少，通過帶負電的分子（包括DNA）繞成緊密結構的力量就弱了，這一部分的DNA就會「鬆開」，相當於「書頁」被打開，裡面的信息即可以被讀取了。

除了組蛋白，DNA裡面的每個基因也帶有自己的「開關」。就是「書頁」被打開了，這些「開關」也能決定基因裡面的信息是不是能被讀取。這些「開關」本身也是DNA序列，叫做「啟動子」（promoter）。它們和一些叫做「轉錄因子」的蛋白質相互作用，共同決定基因是「開」還是「關」。如果在「開關」裡面的胞嘧啶（用字母C表示）上也戴個「帽子」，「轉錄因子」就「不認識」這個「開關」了，也就是不能和「開關」裡面的DNA序列結合。這個DNA上面的「帽子」，就是由一個碳原子和三個氫原子組成的，叫做「甲基」的基團（-CH₃）。給DNA戴上「甲基」「帽子」的活動叫做DNA的「甲基化」。這相當於給DNA戴上「隱身帽」，使基因裡面的信息無法被讀取。

所以DNA裡面的信息能不能被讀取，除了打開基因的開關（啟動子）和直接讀取信息的RNA聚合酶（把DNA裡面的信息「轉錄」到「信使RNA」上去）外，還和DNA的「甲基化」狀況與組蛋白的「乙醯化」狀況有關。這些「修飾」並不改變DNA分子中核苷酸的順序，但是卻能影響基因中信息的讀取。

而人一生的生活經驗，無論是精神的還是身體的，都能改變組蛋白「乙醯化」和DNA「甲基化」的情形，影響我們的精神生活和身體狀況。這些不通過DNA序列改變而影響身體性狀，有時並且能傳給後代的變化就叫做「外遺傳」修飾，即發生在DNA序列外的變化。在英文中，「外遺傳學」叫做「epigenetics」。其中「genetics」是「遺傳學」，而前綴「epi-」則表示「在…之上」，「在…之外」的意思。在國內，「epigenetics」也被譯成為「表觀遺傳學」，表達的是同樣的意思。

這些「外遺傳」修飾對身體的影響很大。比如同卵雙胞胎的DNA序列是完全一樣的，按說他們得病的類型和幾率也應該是一樣的。但是醫生卻發現，有時一個人會得病（如白血病和紅斑狼瘡），另一個人卻不得。隨後的研究表明，是他們的DNA的「甲基化」的情形不同。DNA「甲基化」的異常也和其它類型癌症的發生有關。比如一個負責DNA修復的基因叫做MLH1，它的異常「甲基化」就和結腸癌的發生有關。具有同樣遺傳物質的小鼠，毛色卻常常不同。研究發現這是因為一個叫agouti的基因的「甲基化」程度不同。

「外遺傳因素」也影響植物的性狀。比如一種叫做「柳穿魚」的植物（Linaria vulgaris），它的花就有兩種形式。一種是兩側對稱的，另一種卻是中心對稱的。這兩種花細胞裡面的DNA序列完全相同，不同的是一個叫Lcyc的基因的「甲基化」情形。

所以「外遺傳」因素的作用，就是影響DNA裡面的信息如何被讀取。這和DNA中儲存的信息同樣重要。這就像讀一本建造身體的「使用說明書」，裡面的內容都是一樣的。但是外遺傳修飾能決定你是不是能打開應該「讀」的那些書頁，或者能不能避免本不該打開的書頁被翻開。

如果DNA序列以外的修飾能夠通過生殖細胞傳給下一代，那就有了一種與DNA遺傳不同的遺傳方式，它可以把這一代身體的狀況傳給下一代。但是在實際上，我們的身體是極力避免這種情況發生的，並且在生殖的兩個階段「消除」這些「外遺傳」的修飾。

在身體形成精子和卵子的時候，DNA上面的「甲基化」和組蛋白上面的「乙醯化」都是要被消除，重新設定的，以適應生殖細胞的功能。同樣，受精卵在發育成胎兒時，裡面DNA的「甲基化」和組蛋白的「乙醯化」也要重新設定，以適應胎兒發育的需要。這種消除細胞原來的「外遺傳」修飾的機制，才是生殖細胞中真正的「孟婆湯」。而且和人過「奈何橋」時只喝一次「孟婆湯」不同，在生殖細胞的形成階段和受精卵階段都要喝「孟婆湯」，也就是要喝這種「湯」兩次。看來生物為了下一代「重新開始」，真的是設了重重關卡，要把這一生的所有印跡都「抹掉」。

在過去，這個「抹去」印跡的過程被認為是非常徹底的，也就是覺得細胞裡面的「孟婆湯」非常有效。比如在精子形成的過程中，不僅要先消除DNA原先的「甲基化」，而且還用另一種鹼性蛋白質——精蛋白，來替換組蛋白。這相當於把書裡面印字句的書頁紙都換成了新紙，那原來在書頁上做的「記號」（乙醯化）也同時被消除了。但是在本文中所列舉的上一代的生活經歷和身體狀況對後代的影響卻表明，細胞裡面的「孟婆湯」在消除這一生的記憶上並非100%有效。有一些信息能夠成為「漏網之魚」，「逃」到下一代的細胞裡面去，影響基因的功能。這種「逃」出「孟婆湯」作用的機制現在還不完全清楚，但是也有了一些初步的結果。比如為精子活動所需要的基因，它們所結合的蛋白就仍然是組蛋白，而沒有完全被精蛋白取代。

外遺傳」機制可以使動物打破DNA序列變化緩慢的限制，使得後代能迅速獲得上一代生物對環境因素做出反應而發生的變化，這對生物種群的生存和繁衍也許是有利的。但是通過「外遺傳」因子傳遞下去的效果並不總是有利的，上一代不良的環境和生活習慣對後代健康的不利影響就是明顯的例子。

當然，外遺傳並不是進化。在外因消失以後，這些外遺傳現象也會逐漸淡化消失，DNA又回到原先的調控狀態。但它在以後數代或數十代中造成的影響仍是不能被忽視的，有可能對我們的後代的健康狀況造成不良的後果。另一方面，「外遺傳」狀況的改變又是可逆的。不良的生活習慣（比如吸煙和吸毒）雖然會改變有關基因的「外遺傳」狀態，但是一旦這些不良習慣被消除，這些「外遺傳」的改變又會逐漸減弱以致消失。所以我們無論是為了自己的健康還是後代的健康，都應該改變不良生活習慣。

於外遺傳學的研究目前還處於初期階段，其中的許多機制還不很清楚。而且「外遺傳」的機制也不限於組蛋白的「乙醯化」和DNA的「甲基化」，還包括小分子核糖核酸（RNA）的作用等等。但是近年來的研究已經開始改變人們對於遺傳的思想和觀念。了解一些外遺傳學方面的知識，對我們自己和我們後代的健康，都是很有幫助的。（朱欽士）