用藥糾紛典型案例—頭孢菌素類藥物 ‖ 孫安修

頭孢菌素

藥品抗菌譜廣，對厭氧菌有高效，變態反應發生率較青黴素類低，對酸、β-內醯胺酶較穩定。頭孢菌素類已發展到第4代產品，第3代頭孢菌素類提高了抗綠膿桿菌的活性，延長了半衰期，減輕了腎臟毒性。第4代頭孢菌素抗菌譜更廣，抗菌活性更強，對細菌產生的β內醯胺酶更穩定。

醫療糾紛簡介

案例1

未按說明書規定皮試，患者死亡患者因咳嗽、氣喘入住某醫院治療，診斷為喘息型支氣管炎。給患者注射鹽酸頭孢吡肟藥液，在輸液過程中患者出現變態反應，面色、口唇青紫，神志不清，經搶救死亡。醫院給患者注射鹽酸頭孢吡肟藥液之前，未對其做皮試。而該用藥說明書，說明「鹽酸頭孢吡肟葯注射前應進行皮試」.

法院認為，醫院應當在使用鹽酸頭孢吡肟葯前排除患者的過敏史，但在其對患者注射此藥液之前，未做藥物過敏性檢查，導致患者接受此藥液注射後產生過敏性休克而死亡。診療行為存在過錯，應對由此所遭受的損失負民事賠償責任。

案例2

青黴素過敏史患者，處方頭孢黴素患者因上腹部不適前往某醫院治療，醫師給予頭孢哌酮4g及甲硝唑200ml靜脈滴注。2月25日複診時腹痛有所好轉，醫師再次給予同等劑量頭孢哌酮及甲硝唑靜脈滴注。3月4日該患者因左上唇外傷後血腫又到該醫院急診，被診斷為「血小板減少性紫癜」.患者家長訴稱，早在1991年在該醫院就診時，就曾有過青黴素皮試陽性的記錄；而根據國家葯監局所編製的《國家基本藥品》一書載明：對青黴素類藥品過敏者慎用頭孢哌酮。由於醫院的用藥過錯，導致患者身體、精神傷害，要求醫院賠償相關經濟損失。醫院辯稱，患者就診當日有應用抗生素指征，而患者家長也未提供頭孢菌素類過敏史，按常規無需皮試。

法院認為，醫院在未核實患者是否存在藥品過敏史的情況下使用頭孢哌酮，違反診療常規。患者用藥後發生變態反應，雖然無法明確用藥與過敏之間是否存在因果關係，且經鑒定也不構成醫療事故，但由於醫師在診斷時未仔細核實患者的過敏史，醫院仍應承擔30%的責任。

案例3

頭孢曲松過敏改用頭孢呋辛

患者因「咳痰lO余年，加重伴發熱2天」,到某醫院急診，急診醫師為其使用頭孢曲松（羅氏芬），因出

現過敏更換其他藥品，並在其病歷記錄：可能頭孢曲松過敏。2天後患者病情加重，在使用其他抗生素未使肺部感染得到有效控制的情況下，醫院的值班醫師為其使用頭孢呋辛（西力欣），靜點5分鐘後，患者出現喘憋加劇、血壓下降、心率加快等現象，經搶救無效死亡。在使用頭孢呋辛前，該值班醫師注意到患者之病歷中有關其可能對「羅氏芬」過敏的記載。

法院組織專家鑒定，結論為：因未做屍檢，故不能完全排除導致猝死的其他原因，根據現有資料，不能認定為醫療事故；但醫院在使用「西力欣」時未向患者家屬交代清楚可能發生的危險，未進行嚴密的觀察，為院方診療中的不足。患者家屬訴稱，醫院醫師明知患者對頭孢菌素類藥品過敏，仍使用該類藥品，導致患者死亡。要求醫院賠償。醫院辯稱，患者病歷中記載可能對頭孢菌素類藥品過敏。在患者病情加重期間，因其他藥品療效均不理想，值班醫師謹慎使用了該類藥品，被告醫院過錯輕微，不構成醫療事故，不應承擔賠償責任。

法院認為，患者的死亡應屬用藥不當損害後果，醫師的用藥不當與損害後果間存在因果關係，認定醫院應對患者之死承擔相當於70%的主要責任。

用藥合理性分析

頭孢菌素的變態反應

β-內醯胺結構既與青黴素類藥物的變態反應有關，也與頭孢菌素類藥品的變態反應有關。但青黴素的母核是β-內醯胺併合氫化噻唑環，頭孢菌素的母核是β-內醯胺併合氫化噻嗪環。結構上的差異造成兩者的變態反應發生率和嚴重程度有很大的不同。頭孢菌素的母核較為穩定，不易發生重排、分解和聚合反應，即不易形成聚合性產物，故不易發生過敏性休克。

頭孢菌素類藥品變態反應發生率約為0.5%——10%,主要表現為皮疹、藥品熱、哮喘，嚴重者可致過敏性休克、死亡。目前頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢曲松等第3代頭孢菌素變態反應發生率呈上升趨勢，其過敏性休克的發生率居頭孢菌素之首。1990年以來，文獻報道了頭孢菌素類引起過敏性休克244例，涉及頭孢唑林、頭孢噻肟、頭孢氨苄、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢拉定、頭孢羥氨苄、頭孢他定、頭孢呋辛、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢匹胺12種藥品，前6位發生率最高，佔95%.244例中有過敏史者25%,86%的過敏性休克發生於用藥的20分鐘內，死亡佔8%.

β內醯胺類抗生素的交叉變態反應

頭孢菌素類彼此間的交叉變態反應及其與青黴素類的交叉變態反應問題是臨床最為關注的問題。目前，臨床只要是青黴素皮試陽性或有青黴素過敏史者，均會放棄使用頭孢菌素。在《抗菌藥物臨床應用指導原則》中，關於頭孢菌素類抗生素注意事項的第l條，也強調「禁用於對任何一種頭孢菌素類抗生素有過敏史及有青黴素過敏性休克史的患者」。有青黴素過敏史者的頭孢菌素過敏危險升高，頭孢菌素類之間的交叉過敏發生率很低。頭孢菌素致敏的特異半抗原尚未被鑒定，其分子核心結構和側鏈均可能形成半抗原，致使頭孢菌素衍生物的潛在半抗原很多。頭孢菌素類之間很少有交叉過敏。但頭孢菌素類與青黴素類因分子結構略有相似，故確有交叉變態反應，發生率各國報告不一，《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》報告為5％～7％。與無青黴素過敏史者相比，有過敏史者對頭孢菌素類過敏的發生危險增加8倍。中國藥典2000年版《臨床用藥須知》指出：對青黴素過敏患者應用頭孢時發生臨床變態反應者達5％～7％；如做免疫反應測定時，則青黴素過敏患者對頭孢菌素過敏者達到20％。說明了頭孢菌素類藥品與青黴素之間存在著一定的交叉變態反應。

頭孢菌素類藥品皮試之爭

臨床中，一直存在著頭孢菌素類藥品是否必須進行皮試的爭論，並出現了比較有戲劇性的場面：有些醫院免做皮試；有些醫院一律用所用的頭孢菌素做皮試；相當多的醫院則以價格便宜的頭孢唑林鈉作為所有頭孢菌素類藥品的皮試藥物。同一醫院也存在「三駕馬車」並行的現象：有的科室做皮試，有的則不做皮試，另有科室對部分頭孢菌素做皮試，還有以青黴素皮試液用於頭孢菌素的皮試。鑒於目前醫療糾紛問題較為突出，有些原來不做或不嚴格要求皮試的醫療單位重新要求醫護人員使用頭孢菌素類藥品須進行皮試。由於頭孢菌素類藥品使用量很大，進行皮試給護理人員帶來不小的工作負擔，醫護人員普遍存在頭孢菌素類藥品免除皮試的願望。

頭孢菌素藥品皮膚試驗專家共識

頭孢菌素類藥品使用前是否需要進行皮試世界上尚存在爭議，皮試符合率<>

2008年6月2日，北京藥學會抗生素專業委員會舉辦了「頭孢菌素藥品皮膚試驗高端論壇」.來自全國各地的60餘位學者、專家出席該論壇，並達成如下共識：①如藥品說明書明文規定使用前需做皮試的，則必須做。如藥品說明書上未明確規定，則需臨床根據患者是否為過敏體質、既往藥物過敏史、患者的患病嚴重程度等綜合考慮是否進行皮試。②如果進行頭孢菌素藥品的皮試，必須使用原葯配製皮試液，不能用青黴素皮試液代替，也不能用某一種頭孢菌素配製成皮試液做所有頭孢菌素藥品的皮試。國內目前推薦的濃度為300—500ug/ml,注射量為0.1ml.③如果患者對青黴素類藥品嚴重過敏，應禁用頭孢菌素藥品；如果患者對青黴素一般過敏，可根據病情慎重地選用頭孢菌素藥品，現有的研究表明，青黴素類與1代頭孢菌素的交叉變態反應發生率明顯高於2代、3代和4代，因此，宜選用2、3、4代頭孢菌素，特別3、4代頭孢菌素更為安全。④臨床使用頭孢菌素藥品，必須仔細詢問患者藥物過敏史，不管是否進行皮試，或皮試陰性，在首次使用後的0.5——1小時內應嚴密觀察，一旦出現變態反應徵兆，應迅速處理。

頭孢菌素類藥品皮試液的配製

頭孢菌素類藥品皮試液的皮試方法、皮試結果的判斷都應參照青黴素皮試方法。現用頭孢菌素皮試液濃度有300ug/ml、500ug/ml和600ug/ml的差別。500ug/ml的濃度便於配製，採用單位較多。其配製方法如下：將頭孢菌素0.5g用l0ml注射用生理鹽水溶解，取藥液0.1ml.以生理鹽水10ml稀釋後取0.1ml用於皮試，皮試藥量為50ug.因為頭孢菌素的致敏性弱於青黴素，認為50ug的皮試藥量不足以達到皮試目的，目前有不少醫院已將皮試藥量提高到500ug.此時的配製方法為：將頭孢菌素0.5g用l0ml注射用生理鹽水溶解，取藥液0.1ml,生理鹽水加至1.0ml（或加入生理鹽水0.9m1），取0.1ml用於皮試，皮試藥量即為500ug。

孫安修，男，1966年7月生，主任藥師，執業藥師，藥理學碩士，揚州大學醫學院藥理學研究生導師，揚州市第一人民醫院藥劑科副主任、醫院藥學學科帶頭人。

先後在安徽省、浙江省、江蘇省四家三級醫院工作。

江蘇省政府「333高層次人才培養工程」培養對象。

江蘇省衛生拔尖人才。

《國家執業藥師資格考試應試指南》（2015版）編寫專家。

2015年、2016年國家執業藥師資格考試命題專家。

揚州市有突出貢獻中青年專家。

揚州市醫學會臨床藥學與葯事管理分會副主任委員。

主編我國第一部用藥糾紛專著《用藥糾紛典型案例評析》（人民衛生出版社2008年出版發行）。

主編《孕婦哺乳期婦女用藥指導》（人民衛生出版社，2012年5月出版發行）。

全國普通高等院校十二五規劃臨床醫學專業「5+3」教材《臨床藥理學》的副主編（2014年3出版發行，江蘇科技出版社）。

工作方向：臨床藥學、新葯研究、科研教學等，從事臨床會診、抗菌藥物管控、用藥合理性評價、本科及研究生教學、編輯《葯訊》、用藥風險與合理用藥相關研究、醫護人員合理用藥培訓等。