人造生命之路

人造生命之路——對起源和未來的不懈追尋！

大地2 天前

這篇文章很長，應@某人 的建議細分了章節，大家可以選擇性閱讀。

1 .改造生物的歷史與基礎；2. 合成噬菌體phiX174；3. 合成病毒帶來的爭議與影響；4. 現階段，人類是否有能力製造出超級病毒？5. 合成生殖支原體DNA；6. 細胞間染色體移植實驗；7. 合成絲狀支原體DNA；8. 生與死之間的一個鹼基；9. 第一個合成生命誕生；10. 合成細胞膜，模擬第一個原始細胞的形成、生長與分裂；11. 無細胞情況下的人工半合成核糖體；12. 基因無變化，通過干擾生物電網路而改變身體形態的再生研究；13. 使小雞胚胎長出兩對「趾頭」的音蝟因子；14. 人體再生技術研究；15. 結束語。

諾貝爾獎獲得者、著名物理學家理查德·費曼因為始終堅持這樣一個觀點而為人們所稱道：「凡是我們做不出來的，就是我們還不理解的。」對生命也是如此，若我們無法還原最簡單的生命體，就很難說對生命有了清晰而透徹的認識。

作為最基本單元的細胞通過DNA，指揮著成千上萬的蛋白質機器人，利用能量構建出高度有序、複雜的生命體。物理元素通過化學反應，產生了思維意識、形成了自我感覺，然後又能反過來改造物質世界。。。甚至創造新的生命～～生命體的本質是一個能夠自我維持、複製和演化的化學系統，雖然對於人類當前的科技能力來說是極度複雜的，但仍然是一個化學系統，當前我們認為生命體是完全遵循物理和化學規律的產物。如果無法從零開始製造出來，可能是對於生命和物理規律的理解與掌握還不夠，仍然存在尚未發現的基本的自然規則。畢竟生命終歸是包含在宇宙的運轉之中，是宇宙的基本特性之一。

1 .合成生物學的歷史與基礎

在生命體與非生命體之間，是否在本質上存在著絕對的不連續性？ 1828年，德國化學家弗里德里希·維勒，在實驗室中意外的人工合成了 「尿素」，在不需要任何生命體的腎臟的情況下製造了出來，科學史上的這個裡程碑打破了無機物與有機物之間的界限。在這之前有機物被認為只能來自於生命活動、只能通過專屬於生物界的神秘的「生命力」才能產生。當時誕生的這種我們每天都放水的蛋白質代謝廢物，對經久不衰的「活力論」產生了那麼一點點的衝擊。以1859年路易·巴斯德著名的曲頸瓶實驗為先導，眾多科學家後續完成的一系列工作所取得的明確證據最終排除了「自然發生說」。既然生命不能從非生命的無機物中自發的產生，那麼所有活細胞就只能來自於已有的細胞，也就是現代病理學之父魯道夫·菲爾紹於1855年提出的「生物發生法則」。而德國演化生物學家奧古斯都·魏斯曼則在1880年將一個重要的推論引入了生物發生法則：「若要探知當今活細胞最根本的起源，就必須回到遠古時代」。也就是與達爾文和華萊士的進化論觀點相同，生命必定存在一個共同的祖先。基於達爾文的猜想，俄羅斯人亞歷山大·奧巴林和英國人霍爾丹在20世紀初，分別獨立的提出了正式的科學理論，即「奧巴林——霍爾丹假說」；1953年的米勒——尤里實驗為這一假說提供了一定程度的支撐；隨著分子生物學的不斷發展，RNA世界假說逐漸擴大了影響範圍，也就是LUCA（last universal common ancestor），意為最後的共同祖先。但上述的這三個方面都仍然存在著一些我們無法解釋的關鍵細節問題（進化論怎樣解釋生命從無到有這最關鍵的一個環節？ - 大地的回答 - 知乎）。活細胞的出現極為複雜，它產生於糾纏、反饋、循環的大量相互作用的化學過程之中，而僅根據其間發生的反應和構成過程似乎仍不足以完整的描述和解釋生命現象。既然遠古時期所殘留下的線索太少，而我們又無法回到生命最初誕生的那個時間點，那麼我們是否能夠嘗試在實驗室中從零開始人工的製造出一個簡單的生命體呢？通過重造生命來最終理解生命這個過程，對於探知生命起源的秘密和生物學發展以及人類未來的重要性不言而喻——合成生物學有較大的概率開啟一個新時代。出生於德國的美國生物學家雅克·洛布（Jacques Loeb，1859——1924）或許是第一位真正意義上的生物工程師，洛布在實驗室中創造出了雙頭蠕蟲和其它許多東西，最著名的是在沒有受精的情況下用酪酸和高滲海水處理使海膽卵子獨自發育成胚胎（單倍體），這是人類歷史上第一例人工單性生殖實驗。開創先河極為困難，但之後就容易了許多，大家嘗試一下也可以在家裡製造出雙頭小怪物。養幾條扁形動物門的渦蟲，使用刮鬍子的老式雙面刀片，在眼點後方橫向切去頭部，然後沿身體縱軸切開一個長度約為殘留體長二分之一的開口。

接下來等兩到三周，你的雙頭小怪物就開始比翼齊飛了（放心，切下去的頭部也會再長成一條完整的渦蟲）。

太簡單了？挑戰一下難度，那再拼接一下。

對於再生能力極強的低等生物通過物理化學等手段進行的改造，並沒有在本質上改變這個物種，只是充分利用了它們的生長特性。直到1953年發現了DNA結構（詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同發現，諾貝爾獎），並且科學界經過一番坎坷在20世紀60年代廣泛接受了是DNA而不是蛋白質才是遺傳物質，一直到60年代末使用限制性內切酶（維爾納·阿爾伯、漢密爾頓·史密斯各自獨立發現，諾貝爾獎）拼接DNA這項技術的出現，分子生物學才終於開始興起。細菌保護自身不受外源性DNA侵擾的一個關鍵機制就是限制性內切酶，它能夠迅速切斷進入細胞的外來物種DNA。不同特異性的酶能夠識別某種特定的鹼基編碼序列，而不會切斷其它編碼序列的DNA鏈，至今已經從300多種不同的微生物中分離出約4000種限制性內切酶。這使得科學家們擁有了操縱DNA的能力，就像使用文字編輯軟體剪切和拷貝文本一樣，當然實際的使用情況要複雜得多、限制也很大。一旦破譯出寫入了生命的結構和功能的基因組，我們就可能逐步的最終全面了解細胞是如何工作的，從而可以通過重新編輯DNA來改進和改變生命形態。但研究和實踐表明，遺傳密碼的作用機理遠遠比之前的樂觀估計要艱深複雜得多。到了20世紀70年代，拼接基因、進行不同物種DNA重組的革命開始了，人類正式拉開了干預生命本質的帷幕。斯坦福大學的保羅·伯格在1971年首開先河，他拼接了一段噬菌體DNA，然後將其植入了猿猴病毒SV40的DNA中（諾貝爾獎）。接下來的一個重大進展是，將一種細菌的DNA植入到另一種細菌中，從而外源DNA在每一次分裂繁殖時都能被複制，這項工作是由加州大學的伯耶和斯坦福的科恩在1972年共同完成的，他們將葡萄球菌DNA片段與質粒連接後轉入了大腸桿菌；這項研究揭示了遺傳物質能夠在兩個不同的物種之間進行傳播，打破了人們長期以來的認識。之後，科學家們又將提取自非洲爪蟾的基因植入了大腸桿菌中，這又是一個異種基因交換的重大突破。而第一隻轉基因哺乳動物是由魯道夫·耶尼施和比阿特麗斯·明茨在1974年創造出來的，他們將外源基因植入了小鼠胚胎中。不可避免的，這種基因工程實驗在社會中引起了廣泛且深入的擔憂，一些美國科學家建議應當暫停。經過激烈的論戰，直到1976年，美國國家衛生研究院發布了DNA重組研究的安全指南之後工作才得以繼續。儘管公眾對於這種技術的快速發展仍感到不安，但世界各地如雨後春筍般出現了很多開發基因重組技術的公司。以1982年誕生的第一個商業基因重組科技產品「大腸桿菌重組人胰島素蛋白（優泌林）」的上市為起點，分子生物學開始了爆發性增長，眾多研究機構和生物科技公司都在設計種類繁多的代謝途徑以誘發細胞生成各種各樣的生物產品，在涉及醫藥、食品、化工、農業、環境和能源等與我們生活息息相關的領域中得到了快速發展，應用前景廣闊。早在1955年，弗雷德里克·桑格（兩次諾貝爾獎）就已經將胰島素的氨基酸序列完整的測出來了，同時表明蛋白質具有明確的三維立體結構。但DNA測序的進展卻十分緩慢，每個月、甚至每年只能完成幾個鹼基對的測序。直到1975年發展出的桑格測序法，才使得人類基因組計劃等研究具備了實施的基礎。而基因狂人克雷格·文特爾，在桑格和勒羅伊·胡德基礎上獨創的「全基因組霰彈測序法」則極大的加速了破譯遺傳密碼的進程；在宏基因組學領域，他的環境霰彈測序方法同樣展現出了巨大的價值。（這一段歷史牽涉了學術界、政治和商業公司、同行、同事、朋友、配偶的恩怨情仇。感興趣的可以閱讀文特爾的自傳《解碼生命》、James·Shreeve2004年出版的《基因組戰爭》（The Genome War）和時任美國國家衛生研究院院長與國際人類基因組計劃首席科學家的弗朗西斯·柯林斯2010年出版的《生命的語言》附錄C。）隨著更多病毒和細菌測序結果的湧現，我們不禁要問：這個寫入了生命結構和功能的基因集到底意味著什麼？如何獲得一個細胞維持生命和繁衍的最小基因集呢？這個生存所必需的最少數量基因的組合，距離理解地球上誕生的第一個自複製體還有多遠？

2. 合成噬菌體phiX174

自立門戶、創建私人研究所（JCVI）的文特爾團隊，先後嘗試了基因敲除和克萊德·哈奇森想出來的轉座子誘變法，來對生殖支原體細菌進行研究後估計的結果是：生殖支原體中有180～215個基因不是至關重要的，而必不可少的基因為265～350個，在後者當中有111個基因的功能是目前還不知道的。這些方法顯然都達不到他們所追求的、精確的、生命的最小基因集的目標，並且通過實驗過程明確了一些可有可無的基因也可能是無法被全部敲除的。受制於分子生物學工具的有限性和轉座子數據的局限性，他們得出一個結論：想要得到最小基因組的唯一方法，就是只使用必不可少的基因通過化學方法從頭開始合成一個完整的細菌染色體。這是一個巨大的挑戰，儘管在這之前的近半個世紀科學家們一直在編輯小片段的基因，但是從來沒有人合成過任何一個完整的DNA。

DNA的化學合成工作可以追溯到20世紀60年代，但是直到20世紀80年代科羅拉多大學的馬爾文·卡拉瑟斯發明了自動化DNA合成機器以後才獲得了實質性進展。DNA合成儀使用裝有鹼基A、T、C、G的四個瓶組和一些試劑瓶組，能夠按照指定的順序將鹼基添加到寡核苷酸鏈上生成一個短鏈DNA，之後再通過化學方法人工將這些短鏈DNA連接起來。但是，隨著寡核苷酸長度的增加，DNA合成儀的產量和精度都會下降。文特爾團隊在1996年第一次開始討論合成一個完整的基因組時，世界上已經製造出來的最長的DNA片段只有幾千個鹼基對，而他們所計劃要合成的當時已經完成測序的含有基因最少的生殖支原體是582970個鹼基對。因此，需要發展出新的方法來實現這一目標，為了驗證可行性，他們決定首先嘗試是否能夠按照原樣合成出比較簡單的、包含5384個鹼基對的具有活性的噬菌體phiX174的基因組。這也是第一個被人類測序的DNA病毒，它的攻擊目標是大腸桿菌，由含有11個基因的環狀DNA染色體組成，包裹在二十面體的蛋白質外殼中。而早在還沒有出現DNA測序技術的1967年，阿瑟·科恩伯格（父子各獲諾貝爾獎）就已經使用他發現的DNA聚合酶和其他五個團隊發現的DNA連接酶，複製出了多個具有感染性的phiX174病毒副本。這一研究在當時引起了巨大的轟動，時任美國總統林登·約翰遜在發表演講時激動的宣布了這個消息。之後，滿世界的頭條新聞大都是：「這預示著誕生第一個合成生命的日期即將來臨！」但50年後的今天，我們距離這個目標仍很遙遠，研究越深入問題越複雜，尚未跨越臨界點。（當前的成果是能夠人工合成DNA序列較短的細菌的具有生命活性的完整染色體，在合成生命這個目標的道路上邁出了關鍵的一步。）由於當時的DNA合成儀只能產出約一半具有正確鏈長的片段，其餘的大多是短鏈分子並且其中會包含有合成錯誤的基因編碼，對於生命來說這種精度是致命的，所以文特爾們1997年的第一次嘗試失敗了，他們合成出的DNA鏈沒有一條具有感染活性。即使是這樣一個小小的病毒，想要精確合成其DNA也是一個幾乎不可能完成的任務，更不用說合成出比這長一百多倍的生殖支原體基因組了。作為一個團隊，他們不得不從長計議，認真的審視「合成生命」這個最終目標究竟能否實現？此時，人類基因組測序計劃正進行得如火如荼，文特爾狂熱的、用自己的辦法強行參與了進來，使得對於製造病毒問題的思考推遲了幾年。完成人類基因組測序工作後，他們重新回到了這個具有挑戰性的研究項目，並且下定決心，一定要取得成功，此時已是2003年。這一次，文特爾們已經知道，在合成的DNA片段中只有一半具有正確的長度，所以他們想出了一個巧妙的辦法來將錯誤的短鏈剔除。就是利用帶負電荷的核酸分子在電場的作用下通過瓊脂凝膠進行移動的過程中，短鏈的DNA片段移動得更快這個特點，使用一把刀片將凝膠簡單的進行切片，就能夠將長度合適的片段分離出來，一個凝膠電泳就解決了。通過DNA連接酶將合成儀製造出的短鏈片段接起來，得到了一些平均長度約700個鹼基的片段；再運用一種被稱為聚合酶循環組裝法的方式，使這些較大的片段能夠不斷的拼接在一起，一直重複循環使DNA鏈增長到覆蓋整個基因組為止；最後一步就是將這條線性DNA連接成具有感染性的環狀。還需要通過DNA擴增方法製造出多個染色體副本。接下來，就是至關重要的驗證了，看是否能夠成功的製造出正確的、具有傳染性的合成基因組；當然，這個得由phiX174的攻擊目標——大腸桿菌說了算。他們利用電穿孔技術，瞬時提高細胞膜的通透性，以將合成的DNA導入細胞內。當大腸桿菌被感染後，病毒將在菌群中傳播，如果培養皿的菌苔上出現了斑塊，那麼就能表明已經組裝出了足夠多的病毒副本，而導致了宿主細胞破裂釋放出病毒，並繼續感染周圍的大腸桿菌。當漢密爾頓·史密斯打開培養皿之後，給文特爾打電話讓他儘快去實驗室，他高興的看到培養皿上到處都是明顯的斑塊，這個創造了歷史的小團隊激動之情難以言表。並且，他們製造合成基因組與感染細胞的整個過程只花了兩個星期。

3. 合成病毒帶來的爭議與影響

而在一年之前的2002年，紐約州立大學的埃卡德·威默團隊製造出來了部分有效的脊髓灰質炎病毒。為了製造出這個RNA病毒，他們花費了整整三年時間，先是使用很多人工合成的短鏈DNA片段組裝出包含7000個鹼基對的病毒基因組，然後再利用RNA轉錄酶將這條合成DNA鏈轉換成具有感染活性的病毒RNA。在這個過程中，他們也受到了DNA合成儀錯誤片段的影響，因此大大降低了病毒的活性。埃卡德·威默在發布報告的時候，決定更多的將其作為對科學界的一種警告，而不是作為一個突破性的科學研究成果，這就在吸引公眾注意的同時也引發了巨大的爭議。此時的國際社會背景是：2001年發生了911事件；同年9月18日開始，有人將裝有炭疽桿菌的信件寄給了數個新聞媒體辦公室和兩名民主党參議員，造成5人死亡、17人感染。直到2008年FBI才鎖定了炭疽攻擊事件的嫌疑人布魯斯·艾文斯博士，艾文斯在馬里蘭州弗雷德里克的政府生物防禦實驗室中工作；他曾於2003年獲得了美國國防部頒發的致力於改進炭疽菌疫苗技術的最高榮譽獎，成為全美最優秀的生物武器專家之一；但當他判斷自己將會被逮捕後，於7月27日服用大量對乙醯氨基酚自殺身亡。在2003年這個時間點上，文特爾將創造一個病毒的時間從以年來計算縮短為天，這個重大突破可謂是非常敏感的。所以，文特爾聯繫了資助威默的美國能源部告知了他們取得的成果。這一次，政府部門的反應十分迅速，第二天中午文特爾就與能源部科學辦公室主任、總統科學顧問、白宮國土安全辦公室生物恐怖主義研究發展部主任等人共進午餐了。午餐會議決定，需要讓白宮來確定合成病毒研究結果發表所需要滿足的限制條件。而早在十多年前，文特爾承擔天花病毒基因組測序工作的時候，就已經敦促過政府機構審查這類問題了。當時，全球公共衛生領域經過幾十年的激烈爭論，決定徹底銷毀保留在亞特蘭大疾控中心和莫斯科國家病毒與生物技術研究中心的天花病毒。文特爾參加了一個專家小組，所有人都對公開發表病毒基因組數據表示擔憂；畢竟人類歷史上死於三番五次橫掃世界的天花病毒的人，比所有其他傳染病致死的總和還要多（艾滋病表示不服，有望打破這個紀錄）。然而，小組討論並沒有取得有效進展，還沒有上升到政府層面時，因為獲知蘇聯正準備公開他們所測天花病毒的一條次要的DNA鏈的數據，美國政府就催促他們加快完成測序工作，以搶在蘇聯之前公布結果。所幸，這一次白宮非常仔細的審查了合成病毒工作的影響，經過廣泛磋商和研究之後，最終決定支持文特爾公開發布他們合成phiX174基因組的成果和相關方法。在當時的恐怖攻擊事件影響下，整個美國風聲鶴唳、民眾恐慌，文特爾在合成生命方面的研究工作很可能會被終止。之後美國成立了國家生物安全科學顧問委員會，專門關注這些有雙重用途的生物技術發展。文特爾希望這類技術會使他們有能力設計出一些解決能源和環境問題的微生物，那將是他們為整個社會做出的重大貢獻。phiX174基因組的成功合成，使文特爾確信他們已經解決了DNA合成工作中的關鍵性問題，具備創造一個完整的細菌合成基因組基礎了。但當時他們並沒有意識到，實現這一目標又花費了整整七年時間。

4. 現階段，人類是否有能力製造出超級病毒？ 實際上，如果對這個「超級」的程度要求不是很高的話，那麼並不是非常複雜，不需要創造全新的傳播、入侵感染和致病方式。只要給高致命性病毒的DNA/RNA內核，重新套上一個普通的、易感病毒的外殼就實現了，甚至可以針對人類免疫系統來設計專門的感染入侵方式。（大腦的想像力系統不知不覺中就會開啟，大家都想到了什麼？）比較近似的實例：2008年，美國范德堡大學的Michelle M. Becker等人通過合成生物學方法，將原本不具備感染人類能力的蝙蝠SARS病毒中的受體結合域，替換為人SARS病毒的相應受體結合域，也就是替換了刺突蛋白的編碼基因；由此轉變成了能夠感染人類的強毒株，在實驗室中成功感染了小鼠和所培養的人呼吸道上皮細胞。但實際上，這是為SARS病毒的研究開發了平台，幫助科研人員了解動物源性病毒怎樣獲得感染人類的向性，促進了對SARS病毒變異的研究和預防。以當前的技術水平，超級病毒的誕生，對於頂級科學家來說並非難事，破壞遠比建設要容易得多。科幻小說和電影中出現的，極少數瘋狂科學家毀滅人類的可能性是存在的，並且難以限制，這是技術進步所帶來的風險。即使是封殺掉整個生物學科，未來物理學的發展也可能會使小團體就擁有製造出核彈、反物質炸彈這種超級大殺器的能力。科技發展使人類擁有了強大的力量提高生產力和生活水平，但這也的確是一把雙刃劍；尤其是人的意識形態多樣化，無法通過教育和道德徹底的同化「自主意識」（也就是說，吃飽飯了，想啥的都有）。如果人類停留在原始人的純天然狀態，隨著環境的劇變或地球的毀滅而自然滅絕，雖然的確是很綠色的生活，但是否有意義已無需多談，因為僅就當前的人口基數而言，早已沒有了回頭路。哪怕是現在的科技停滯，若出現稍大或稍多的自然災害、能源供給進入下降期、全球溫度升高或降低幾個攝氏度、對於更高生活質量的強烈追求等等，只要吹動草的風大一些就可能會導致世界進入人間地獄模式。（從這個角度來看，4000萬美元預算的生化危機6:終章，雖然拍的爛了點，但給出的主題思想還是有一定啟示意義的。保護傘公司認為全球變暖終將毀滅地球上適宜人類生存的環境狀態，於是用飛機向全球釋放了T病毒以消滅人類，自己躲在地下冬眠等待獨享重啟後的地球。）所以，如今唯有加速科技的發展、加大對科研的投入，提高對抗風險的冗餘度和防禦能力，儘早找到幾個放雞蛋的籃子並想辦法放進去。。。

5. 合成生殖支原體DNA文特爾認為：「我們已經完成了非常重要的一個步驟，走進了影響一切可能事物的開端，伴隨著這個力量而來的是義務，我們必須解釋清楚目的才能使全社會理解。而且更重要的是，我們必須要負責任的使用這種力量。」因為按照原樣人工合成生殖支原體582970個鹼基對這麼長的染色體，並將其移植到受體細胞中，而且還要能夠成功「激活」這個合成基因組的工作已經進入了前無古人的未知區域，面對眾多挑戰，文特爾團隊需要開發出一系列的新方法來實現。每一個微小的步驟都可能需要幾十上百次這樣大量重複、繁瑣、枯燥、沉悶的實驗工作，才能獲得可行的精確參數和操作過程。然而，這些新方法為生物工程作出了很多重要貢獻。他們將生殖支原體基因組拆分成了5000～7000個鹼基對的101個片段，並且插入了一個抗生素抗性基因，以能夠有選擇性的殺死那些沒有成功植入合成基因的細菌。為了有效的將人工合成的基因與原始基因區分開，他們又在合成基因中加入了「簽名」，使用不同的密碼子來表示字母表中的字母，寫入了文字「水印」。在計算機中完成這些DNA序列設計之後，交由當時唯一一家能夠合成5000～7000鹼基對長度的DNA合成公司來製造。一個鹼基對一美元，僅合成這些片段就需要花費50多萬美元。接下來的挑戰是如何將這101個片段連接起來並生成多個副本，僅在試管里用連接酶已經無法做到了。團隊中的兩名成員花費了兩年時間，試圖採用一種名為「異常球菌」中的DNA修復機制來實現，但經過了無數次嘗試之後還是做不到，只能放棄這種方法另尋他路。這次找到的方法是在大腸桿菌中進行複製以獲得副本，先在試管中將兩個片段連接起來，然後植入大腸桿菌進行分裂繁殖，再經分離提純之後就得到了多個更大的新片段，對更大的片段進行序列驗證之後是準確的，表明植入大腸桿菌的片段沒有受到影響，這種方法可行。多次重複這個過程，就能夠最終得到完全連接在一起的合成基因組了。可是進行到二分之一個基因組，也就是290000個鹼基對長度時遇到了瓶頸，植入的這個片段太大了，以至於大腸桿菌根本容納不了。於是他們開始尋找其它能夠穩定的容納大片段合成基因組的目標，還需要有可行的生物工程方法能夠從這些細菌中原封不動的將合成的片段取出來，並且還要解決獨立的克隆整條染色體的問題。解決的方法來自於擁有眾多成熟基因工具的真核生物、比大腸桿菌大10倍的啤酒酵母，勝利的曙光終於到來了，通過把真核生物（酵母）的著絲粒添加到原核生物（支原體）的基因組中，完整的生殖支原體的環狀合成染色體被成功的複製出來了。他們創造了當時世界上擁有固定結構的、最大的人工合成的有機化學分子！這個重大突破於2008年發表在《Science》，在這個過程中，文特爾的團隊構建了一個適合於創造任何種類的合成基因組的、強大的、可進行再複製的組裝方法，他們開發了三種不同的方法來在酵母中克隆完整的細菌染色體。但是更大的挑戰還在前面，他們必須找到一種方法將這個合成基因組移植到細胞中，確保其能夠如同正常染色體一樣發揮功能，並且需要把受體細胞中原有的染色體一點不剩的移走。

6. 細胞間染色體移植實驗這個過程是否有點熟悉？沒錯，就是克隆。但要比我們熟知的細胞核移植這種克隆方法要複雜得多，使用一個微量吸液管就能把細胞核簡單的吸出去。與真核細胞不同，支原體細菌沒有細胞核，染色體和細胞器等都混雜在一起懸浮於細胞質中，無法通過外科手術式的方法移除。1938年實現第一例細胞核移植的德國胚胎學家施佩曼（諾貝爾獎），更是巧奪天工的用一根可能是從她女兒頭上扯下來的纖細頭髮，就創造了一個蠑螈胚胎的克隆體；大家比較熟知的是英國科學家1997年實現的克隆羊多莉；日本科學家2004年將兩隻母鼠卵細胞中的遺傳物質結合起來，創造出了單性生殖的無父之鼠「輝夜姬」。文特爾團隊要將合成基因組移植到細菌中，並要完全替換掉目標細菌的染色體，就又得開發出全新的移植方法，當時很多人認為這是一個不可能完成的任務。他們首先要找到整個染色體移植的可行方法，驗證成功之後才能開始人工合成的生殖支原體基因組移植；因為合成的基因組是否有效現在是無法確定的，所以做嘗試移植實驗還不能使用它，否則若它沒有活性，移植失敗了就不知道具體是什麼原因。做移植實驗需要使用正常的細菌，他們選擇了將絲狀支原體的染色體移植到山羊支原體中。徹底的去除目標細菌山羊支原體的染色體是一件異常困難的事情，他們想盡了各種辦法去攻擊宿主染色體，包括用輻射破壞DNA、用限制性內切酶切碎它。但任何一種方法都可能會殘留下DNA碎片，這些碎片又可能會與移植的染色體重組，將使「純粹、純潔的人工合成染色體」移植變成不可能的事情，眾人一籌莫展。經過反覆討論，漢密爾頓·史密斯提出了一個令所有人都瞠目結舌的辦法——「等」。就是根本不去移除目標宿主的染色體，直接進行移植，宿主細菌裡面就會有了兩套染色體，然後什麼也不用做，「等著」就行了。因為移植後可能會發生這種情況：當宿主細菌分裂為子細胞時，有的細菌裡面可能會僅包含移植進去的染色體。這種方式看起來取得成功的幾率比較渺茫，但他們還是決定一試。移植之前，需要在絲狀支原體的DNA中插入兩個基因，一個抗生素抗性基因，另一個是能夠將細胞在半乳糖苷這種化學物質前變成藍色的蛋白質編碼的基因。這樣，出現藍色、抗生素殺不死的菌落時，就有可能是這個守株待兔的方法成功了，當然還需要DNA測序才能最終確認。因為幾種因素都會導致在實驗失敗的情況下也會出現藍色菌落，除非進行DNA測序才能最終確認結果，所以文特爾們歷盡千辛萬苦總結了一個教訓：在完全確認成功之前，即使看到藍色菌落，也千萬不要太激動……激動……了！一周周、一月月的過去了，經過反覆嚴格的驗證，他們終於確認自己成功的掌握了這種令人啼笑皆非的移植方法。。。【 漢密爾頓·史密斯，昵稱「海姆」的趣事：在有能源部長出席的合成噬菌體phiX174的新聞發布會上，儘管文特爾之前已經與他反覆演練了好多次關於他該說什麼、不該說什麼，但是當他被一名記者問及致命病毒的可能性時，他就好像把之前的演練都忘了。海姆不經意間說出「我們可以製造天花病毒的基因組」，文特爾趕緊打斷了他並指出這僅是一種可能性、並且天花病毒的DNA本身並沒有傳染性等給海姆的推測潑冷水。可是海姆卻又打斷了文特爾「但是我們討論過如何克服呀～」，然後才回過神來扭頭向文特爾不好意思的咧嘴一笑「我是不是不應該說這些？」。幸運的是，報道中大部分是有利的，並沒有留意這個細節。海姆是典型的完全出於興趣和樂趣進行的研究，對諾貝爾獎等身外之事並不在意。文特爾提出霰彈測序法、接受私人投資並且還沒有取得太大成就時，被業內主流排擠、奚落、攻擊，而海姆卻在被大學同事警示的情況下主動找上門來與其一路合作並成為摯友，作為一名諾貝爾獎得主居然還追隨文特爾加入了備受學界非議的商業公司塞雷拉。】人工合成生殖支原體582970個鹼基對的染色體成功了、細菌間基因組移植的方法掌握了，萬事俱備、只欠自己吹東風了，是不是將合成的染色體往宿主細胞裡面一移植，合成生命就會就此誕生了呢？嗯，大家都知道梅花香自苦寒來，好事通常需要堅忍坎坷的多磨到不知猴年馬月～～不同類型的野生型支原體細菌之間的染色體移植實驗能夠成功，但是通過酵母克隆出來的絲狀支原體的染色體移植到山羊支原體細胞中時，卻怎樣都無法成功。經過艱苦卓絕的工作，發現是因為DNA甲基化問題導致的。細菌細胞利用甲基化來保護DNA不被自己的限制性內切酶切斷，自己的內切酶能夠識別自己的甲基化。然而由於密碼子的差異，酵母細菌不具有和支原體相同的內切酶和甲基化酶，因此在酵母中克隆的絲狀支原體基因組沒有被甲基化，當被移植入山羊支原體中時，就被宿主細胞中的限制性內切酶給摧毀了。解決這個問題又花去了兩年時間，但卻也開發出了一套前所未有的方式來靈活的操縱基因組，這一成果2009年發表於《Science》。（文特爾組建了三個互有交叉的團隊，所以總體進展並不是特別的慢。）現在，終歸可以真的算是萬事俱備了，下一步就要將從酵母中克隆出來的、甲基化處理後的、人工合成的生殖支原體的完整染色體進行移植了。而此時團隊中的丹·吉布森有了一個重要的發現，他們最初將合成DNA的很多個小片段連接起來時，需要分成好幾個繁瑣、費時的步驟來完成；而吉布森的新組裝方法極大的簡化了這個過程，只需一個步驟就行了。這卻使得戰略掌舵人文特爾，那顆不安分的心又開始躁動起來。原因在於，生殖支原體雖然是由於基因組最小而被選中為人工合成DNA的對象，但是它的生長速度卻非常的慢。在實驗室中，大腸桿菌每20分鐘就能分裂出子細胞，而生殖支原體需要整整12個小時。由於細胞分裂是一個指數增長的過程，這就意味著實驗結果是24小時之內就能出來，還是需要好幾個星期，這之間幾乎是天壤之別。對所有團隊成員，尤其是老文這個急性子來說，要等待數周才能得到一個細節實驗的結果，不僅令人沮喪而且還是一個非常痛苦的煎熬過程。這最後一步的移植過程有可能需要很多個數周的反覆實驗來嘗試和驗證，這可能又將花費數年時間，會消耗掉團隊的士氣，也就很可能會失敗。

7. 合成絲狀支原體DNA

是可忍、孰不可忍，吉布森的新組裝法給予了文特爾強烈的信心，他決定放棄花費50萬美元合成的生殖支原體基因組，轉而使用能夠在60分鐘內進行分裂的、有108萬個鹼基對的絲狀支原體。通過吉布森組裝法，他們在理論上應該有能力較快的製造出完整的染色體，不過僅合成這個數目的鹼基對就又會花掉100多萬美元。這個新方案一開始遭到了團隊的強烈反對，墨守陳規、維持現狀、降低風險的思維慣性對人的潛意識影響力還是很強大的，經過幾番討論和團隊成員的深思熟慮後，大家接受了文特爾的提議。很快，絲狀支原體的完整染色體被成功的組裝起來了，終於開始了最後的步驟：將其移植到能夠在100分鐘內進行分裂的山羊支原體受體細胞中。肉眼檢驗移植成功的標誌還是藍色菌群，他們在一個周五進行了第一次移植，這樣就便於細菌在周末休息的兩天內有充足的時間生長到足夠的規模。在焦慮中度過了兩天之後，周一的早晨，他們小心翼翼的打開了培養皿，然而什麼。。。也。。。沒有。。。發生。。。。。。不但如此，星期一來了又去、去了又來，除了陰鬱的星期一之外，他們想要的結果一直也沒有出現，人工合成生命難道真的是一個永遠也不可能實現的夢想嗎？痛定反思，百折不撓，強大的自信源於超凡的實力。團隊成員堅信合成生命是可行的，細胞的活性就是完全的建立在機械的部件基礎上，沒有成功的原因絕不是因為這個合成的DNA需要來自「活力論」中的「生命力」賦予「生機」。他們確信所編輯的細胞組成構件的每一個部分都是與自然狀態完全相同的，唯一人工改變的插入的水印簽名也在活細胞中驗證過沒有任何影響。那麼，失敗的原因必然是所合成的基因組的精確性問題產生的，一定是在檢驗準確性時有什麼設計或程序上的錯誤被忽略了。他們推測，錯誤必定是發生在用計算機進行基因組編碼設計時的某個序列裡面。為了檢查DNA編碼，他們需要開發出一個生物學上的調試工具，進行基因組的Debug。

8. 生與死之間的一個鹼基他們從合成DNA片段連接時的11個包含10萬個鹼基對的大片段入手，開始驗證究竟是哪一個片段出的問題。先是從野生絲狀支原體中構建出了11個相同大小的片段，這樣就可以逐一的用人工合成的片段進行替換，以找出有問題的那一個。經過複雜的替換和移植實驗，他們發現除了一個片段之外其它的都沒有問題。在確定了這個問題片段後，就要進行測序比對以找出錯誤的鹼基，但測序儀是存在一定的誤差率的，所以這一次他們採用了精確度更高的桑格測序法。結果是：少了一個鹼基對。在DNA序列中，缺少了一個鹼基的影響遠遠要比一個鹼基發生錯誤大得多，甚至是致命的。因為每3個鹼基構成一個密碼子，若缺少一個就將導致其後的序列整體向前移動了一個位置，這會使後面讀取的密碼子的編碼全部發生改變，這就相當於發生了「移碼突變」（參考尼龍菌）。而這個片段中缺失的鹼基恰好位於複製DNA時，進行解旋所必需的基因上，於是細胞就無法正常分裂了。一個鹼基對的缺失，就可能是生與死的區別！（這對於通過從化石和凍土層中的遺骸獲取DNA信息，進而復活恐龍、猛獁象等遠古動物來說可能是一個不小的打擊。DNA的保存時間並沒有那麼長，降解的速度也不慢，身體組織可能還保有完好形態，但DNA卻可能早已支離破碎。而若要參照現存動物來修復還原DNA，前提就是對此的理解達到一個新的高度，比如百分之幾的差異是如何造成人與猩猩的不同？到時候別說復活恐龍了，造一個人頭馬也不在話下。）

9. 第一個合成生命誕生運氣一般的文特爾團隊既然已經找到了這個致命的錯誤，自然就可以輕鬆的修正了，可以再次嘗試移植了。還是一個星期一的早晨，吉布森滿懷希望的打開了保溫箱一個接一個的拿出培養皿，就像很多人喜歡將最大最甜的那顆葡萄留到最後來吃一樣，他最後才開始觀察合成DNA移植細菌的培養皿。這一次，終於出現了一個散發著幽幽藍光的菌落，吉布森停了下來，感受著這意義非凡的一刻～～經歷了無數次的失敗和挫折，這個堅韌不拔、勇於挑戰和創新的團隊終於有了回報。儘管還需要幾天的時間來確認最終的結果，文特爾帶著攝像機去往實驗室的路上，還是興奮的順手買了幾瓶香檳。2010年4月21日，合成細胞的DNA測序結果出來了，他們插入其中的「水印」清晰可見，包括「J·克雷格·文特爾研究所、合成基因組公司、團隊中幾位主要科學家的名字和『通過給我們發送電子郵件（mroqstiz@jcvi.org）的方式向我們證明你已經解碼了這個水印』」等信息。此時的結果已經確信無疑，在向幾位白宮官員、國會議員和相關政府機構的人做了簡短報告之後，文特爾與24位聯合作者的論文2010年5月20日發表於《Science》，之後世界各地的新聞媒體廣為報道了這一里程碑式的成功。文特爾團隊在人工合成DNA並實現跨物種移植的過程中開發出的眾多新方法，對合成生物學與基因工程的發展具有重大的促進作用，顛覆了人們已有的一部分認知，而且似乎還能在基本層面上證明「生命就是完全信息化的」。這是一項實實在在的技術進步，而不僅僅是概念上的突破，在大多數正面宣傳之外，這類科學實驗自然也避免不了引起爭議和各種動機的炒作，就像有人滿腔怒火的質問文特爾：你們的細胞難道不會消滅人類嗎？已經70歲的文特爾運營著一個研究所和兩家生物科技公司，開展了廣泛的研究項目，包括如何生產新疫苗、設計將二氧化碳轉化為燃料的藻類、分解水產生氫氣的光合作用細菌、改寫豬的基因組產生能移植人體的器官、全面信息化人類身體數據等瘋狂而有趣的方向。創造合成生命的團隊照片（應該還少了5個人）。

近些年來在基因編輯和工程領域取得的成就很多，例如切除了大腸桿菌15%的基因以使其在工業生產中更為穩定可靠、能夠探測癌症指標並釋放殺死癌細胞的因子的複雜基因電路、能夠執行邏輯運算的DNA模塊、雙穩態基因調控網路、基因振蕩器、替換密碼子、酵母菌合成青蒿素的前體青蒿酸、合成了1918年西班牙流感病毒、細胞計數器、熒光蛋白閃爍計時的遺傳時鐘、在細菌中構建烷烴/烯烴合成的代謝途徑、人造擴展鹼基對以及大學生國際遺傳工程機器大賽（iGEM）的開展等等，當然也包括各種生物工程藥物和轉基因動植物。

我們對於生命的「軟體」——基因合成領域的研究已經有所了解，那麼細胞膜、細胞器等硬體方面合成研究的進展如何呢？自然界中，所有的「硬體」都是在基因的指揮下，通過已有的細胞器和蛋白質機器人來完成生產製造並進行生命體的組裝，這一過程從生命誕生之初一直延續至今。也就是說我們不必通過物理化學手段來人工的合成出所有「硬體」成分，只需要製造出最關鍵的「初始零件」、具備啟動「生命過程」的基礎條件即可，然後升級基因編碼利用現有細胞器製造出更多零件，而使細胞形態逐步「進化」得更複雜。但使用無機物合成有機物、再進一步合成有活性的生命大分子是極為困難的，更不用說怎樣才能夠令這些「生命的碎片」自發的組裝成功一個生命體了。面對「使用生命起源之前的化學物質，製造出能夠進行自我生長和複製的細胞」這一史無前例的巨大挑戰，又有哪些人類的探索者勇於出手呢？我們都了解細胞是一個封閉的系統，這是因為生命物質必須要達到一定的濃度才能發生必要的化學反應，也就是說實現「分割」的細胞膜是生命的先決條件，現代生物的細胞膜大都是內嵌蛋白質的磷脂雙分子層結構。以真核生物為例，細胞在「內吞外吐」食物、蛋白質等物質的時候需要由「囊泡「將其包裹起來才能實現運輸；內質網和高爾基體形成的囊泡在將內含物吐出細胞膜外時，囊泡的「膜」就融合在了細胞膜上，於是細胞膜就實現了增長。由此我們可以看出，現代真核生物的細胞膜幾乎是其生命活動優化後的一個副產品，從誕生以來「一直在增長」，從未「重新形成」。也就是說，第一個生命體的細胞膜肯定不是這樣一種形成過程。最早的脂質分子被認為是脂肪酸，有證據表明廣泛存在於早期的地球上，甚至在隕石中也發現過。那麼，這些遊離的脂肪酸分子能夠自發的聚集在一起、形成囊泡狀的原始細胞膜嗎？

10. 合成細胞膜，模擬原始細胞的形成、生長與分裂

哈佛大學教授傑克·紹斯塔克（諾貝爾獎），試圖通過從零開始實際製造出一個原始生命而來了解生命的起源問題，第一步就是需要弄清楚40億年前的第一片細胞膜是怎樣形成的。紹斯塔克團隊向乾燥的脂肪酸粉末中加入水，旋轉瓶子以充分混合，然後在顯微鏡下觀察。分子間的吸引力會使脂肪酸分子自發的聚集到一起，形成一種簡單的膜狀結構。加入更多的脂肪酸後，原有的「膜」會像覓食一樣吸收了那些脂肪酸分子，並向外伸展形成一個長條形的袋狀結構。

再給這個聚合而成的膜用壓縮空氣罐在0.5米的高度上吹點氣，模擬風與浪涌，膜被吹破而分裂成了幾個更小的膜（圖片中的脂肪酸是被紅顏料染過色的）。

在溶液中混入適量RNA片段，通過特定孔徑的聚碳酸酯膜，將製備的脂肪酸膜擠出的過程中，就得到了包封著RNA分子的、合適大小的囊泡；再用脂肪酸膠束「餵養」這些囊泡，使它們生長，最初的球形囊泡就轉變成了長條狀的囊泡；然後在適度的剪切力作用下（吹風），長條狀囊泡就分裂成了多個子囊泡，RNA分子也隨之分布到了子囊泡中。

這個實驗非常近似的模擬了原始細胞的形成、生長和分裂的過程（當然，RNA如何產生是另一個極大困擾我們的問題）。並且，紹斯塔克和他的學生艾琳·陳及加州理工學院的理查德·羅伯茨通過實驗還表明了：脂肪酸囊泡內存在的RNA對液囊施加了滲透壓，讓囊泡膜產生了張力，這樣就能夠吸收周圍的那些因為缺少RNA而很少會膨脹起來的囊泡的脂肪酸分子，實現自身的生長；囊泡內的RNA越多，它的生長速度就越快，然後在外界的擾動下，會分裂成子囊泡。紹斯塔克下一步要做的是，在囊泡中植入對這個原始的細胞雛形有用的RNA，其中編碼了製造磷脂的指令。這是從基於脂肪酸的原始細胞膜，轉變為基於磷脂的現代細胞膜的一個關鍵步驟。這類實驗對於我們來說，僅僅是剛剛開始，雖然非常期待能夠出現振奮人心的結果，但在如此微觀的尺度下有效的工具仍然匱乏，實驗的困難極大。

如果能夠設計出具有催化自身複製功能的RNA（核酶），將其植入人工細胞膜內，那麼就有可能創造出一個原始生命。畢竟我們誰也無法回到40億年前身臨其境的去研究，只能在實驗室中嘗試用合理的設想來填補這些未知的步驟。

11. 無細胞情況下的人工半合成核糖體

而使細胞真正向著更高級路線演化的基礎是蛋白質的出現，除DNA和意識之外，蛋白質可能就是生命中最神奇的東西了。已知的蛋白質含有少至15個、多達10000個氨基酸，生物體中的成千上萬種蛋白質就如同人類製造出的無數機器一樣，使得生命體的功能幾乎無限度的向著複雜化開始升級。目前地球上的所有生物中，製造蛋白質的機器就是核糖體，這是一個非常複雜、古老且保守的關鍵的細胞組成部分。其本身主要是由蛋白質和RNA構成，用來完成旋轉、抓取和移動等動作。在體外（無細胞）情況下，使用核糖體分散的獨立組成部分進行人工合成的實驗已經嘗試了幾十年，但結果都很不理想。直到哈佛大學的喬治·丘奇和西北大學的邁克爾·朱厄特的研究團隊，2009年應用他們所創新的iSAT方法，使用大腸桿菌的細胞質提取物、天然的核糖體蛋白成分、人工合成的核糖體RNA，在試管中成功模擬了細胞內的核糖體生成過程，獲得了有功能活性的半人工合成的大腸桿菌核糖體。隨後他們又在核糖體中引入了點突變，使其具備了克林黴素抗性，展現了iSAT技術合成改良型核糖體的能力，他們的下一步工作是希望人工合成全部的57個核糖體組成部分。這項技術可以幫助人們更好的理解核糖體的形成和功能、如何控制翻譯和裝配過程，設計具有定製功能的核糖體，以製造大量難以在體內產生的特殊蛋白質，並且可以應用於疫苗生產等多個領域；甚至在生物工程中脫離活細菌，而僅使用優化後的核糖體打造一個高效的蛋白質生產工廠。

上圖是大腸桿菌核糖體的組分列表，紫色的是蛋白質（54個），RNA（3條）為紅色，DNA是藍色，這些組件總共含有近100萬個原子；為了支持40分鐘的對數生長期，細胞需要以每秒8個的速率製造出核糖體。而細胞中的幾千種成分，耗費了數千名科學家幾十年的心血來進行拆解分析、探尋各個組成部分的運作機理，使得我們擁有了對每個細節、甚至整個系統進行重新設計的可能性。不久的將來，還有可能逆轉這個過程，從基本零件開始按照我們的意願重新組合、裝配出完整的單細胞生命系統。

（邁克爾沒有大照片。比文特爾高出不少的喬治·丘奇還同時擔任著十幾二十多家生物科技公司的顧問，這兩個傢伙湊在一起時會聊點什麼呢？）

12. 基因無變化，通過干擾生物電網路而改變身體形態的再生研究

以上我們所涉及到的都還是算不上複雜的單細胞生命體，隨著向多細胞生物的過渡，生命的複雜性幾乎呈現出幾何級數增長的態勢。以控制身體形態生長的Hox等同源異型基因為例，我們目前還無法定量的研究清楚它們的表達和調控機制，每一個細胞都能在精確的位置、精確的時間窗口內、精確的分化成所要成為的那個組織細胞，幾乎一個也不多、一個也不少。那麼，人體中近60萬億個的、DNA幾乎沒有什麼差別的所有細胞是如何在空間上進行三維定位的呢？又是如何計量時間點的？如何相互以及自我識別的呢？生長是一個極為複雜的過程，例如一些感覺神經元的軸突，在生長過程中會形成神經束，通過軸突頂端的生長錐進行定位、轉向、跨越漫漫迷途、在身體組織中穿行、自動的前往正在發育中的大腦，最終會在正確的時間窗口內、精確的到達正確的位置，與腦中不同的目標感覺中樞區域結合。去早了不行，相應腦區還沒有發育出來，去晚了就沒什麼事了，走錯路了就永遠涼快了。我們知道細菌擁有群體感應的調控機制，也就是說細菌能夠通過自身產生並釋放的信號分子，來感知菌群的密度和環境信息，進而調節基因表達實現整個菌群的行為調控以適應環境並與其它菌種競爭。但對於高等動物來說，僅依靠生化機制似乎難以實現更加複雜的協調控制，例如以肢體再生來說，重新啟動的生長過程是如何在局部範圍內精確完成的呢？篇首提到的這種小動物研究似乎能夠給我們帶來一些啟發。

（當然，論再生能力，水螅和海綿都對渦蟲表示不屑，不服的也有一大堆。）在我們通常的認識中，動物的身體形態應當完全是由基因編碼所精確決定的，然而以塔夫茨大學生物學家邁克爾·萊文為代表的幾個團隊，在渦蟲再生的研究中發現：動物身體中由眾多不同類型細胞組成的「生物電網路」，有其自身內在的動力學特性，能夠在胚胎髮育和組織再生的過程中，驅動出不同的身體形態。渦蟲因其極強的再生能力而成為探索身體形態發育的理想研究對象，儘管對於其幹細胞分化的分子機制和基本軸向發育的研究不少，但是對如何產生不同的頭部形狀卻知之甚少。邁克爾·萊文們的實驗表明，在切除渦蟲頭部之後，使用間隙阻斷劑辛醇對細胞間的生理連接（生物電、分子信號）進行短時干擾，能夠導致再生出來的頭部具有不同的形狀，並且是隨機匹配的幾種已知渦蟲的（隨機表型）。對於同一基因組，通過干擾再生信號誘導出來的形態改變，不僅包括頭部的形狀，還同步影響腦的形態和幹細胞分布。有趣的是，誘導出來的頭部形狀變化不是永久的，再生完成之後會重塑回它本來的接近野生型的形狀。這個物種的頭部形狀範圍比較寬泛，從圓形到三角形都有，耳廓的形狀差別也較大。

（A、B、C、D是野生型渦蟲的形狀，E、F、G、H是由那個尖頭渦蟲經辛醇處理後的身體的一段再生長出來的形狀，也就是說同一種渦蟲的身體片段長出來了四種形狀。而身體完整的渦蟲，經辛醇處理後則沒有任何異常形狀的改變。）

生理擾動還能改變渦蟲身體的整體性再生規劃，在本應長出尾部的地方長出了一個頭部，產生了首尾雙頭渦蟲，這個變化是永久性的。

13. 使小雞胚胎長出兩對「趾頭」的音蝟因子

我們通常假設物種的特異性解剖形態完全是由基因組所編碼的，但表觀遺傳學長期以來的研究又說明了形態不僅僅是遺傳決定，環境和成長期內的影響也起著作用；而上述研究又表明了，形態似乎是DNA和解剖結構之間發生的豐富的化學和物理過程共同作用的結果，也就是說單一基因型具備成長出不同形態的能力。了解細胞之間如何在體內進行交流和協調，進而可靠且精確的形成複雜的身體形態和器官，對於生物和醫學領域都是至關重要的。再生醫學與合成生物學需要明確的知道，對於細胞系統進行什麼樣的輸入可以誘導出特定的形態結果，才能實現對生長進行精確的控制。例如，專註於「肢體」是如何發育形成的哈佛大學遺傳學家克里夫·泰本，他的研究對象是雞的胚胎。他的團隊將一顆含有音蝟因子的小珠子，放到成長中的雞翅膀肢芽的錯誤一邊，幾個星期以後小雞胚胎長出了兩對「趾頭」。

單獨一個基因發出的信號讓「指頭」發育成形，這是手部形成的關鍵；不只是雞，音蝟因子也塑造了老鼠和其它動物的腳掌，甚至是人類的手。那麼，這個指令是如何以及何時發出，相應組織細胞又是怎樣確定應該是自己、且何時並適度的表達呢？

14. 人體再生技術研究

邁克爾·萊文根據他的研究，在理論上構建了一個肢體的技術性再生過程。

15. 結束語

理論上來說，從人類進入農業社會直到建立穩定的國家形式的政權之後，就具備了發展「科學」的基礎，然而到了1643年才誕生出牛頓。在此之前，蘋果掉在地上本就是一件天經地義的事情，不落下來，難道還能上天？神經？而播撒下種子，就能長成樹結出蘋果又「天經地義」了不少年。歷史坎坷的發展到了我們這個時代，對於生命真諦的探索進入了一個嶄新的階段，對此感興趣的人們也越來越多，進而支撐了更多的資源和人才投入其中。但受制於技術手段的局限性，在基因組學和分子生物學領域內，目前的研究方法更類似於窮舉；幾乎每一個微小的細節，都要耗費很多科學家畢生的心血才能研究清楚一部分，困難重重、進展並不快。用一個不是很貼切的例子來比喻，這就像是我們在五百年前得到了一台沒有滑鼠和鍵盤、用磁帶做存儲、裝了win10的電腦，只能根據屏幕上的顯示對照著機器代碼「01010111010110」 來破譯整個操作系統。而生命體的複雜性遠遠超過了機器，正常來說，這可能需要不知多少代人的努力才能實現最終的目標。但也許哪一天，人類可能突然之間就頓悟了基因運作的根本機制，生命的奧秘彈指剎那就破解了。這一刻的來臨，也許是十年、百年、甚至千年之後，但也可能就在明天～～

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