重大發現！Nature：PD-1抗體「陰暗面」可使癌症惡化

06-16

圖片來源：網路

11月15日最新發表的這項新研究中，來自德國的一個科學家小組發現，在一種被稱為T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-cell non-Hodgkin』s lymphoma，T-NHL）的癌症小鼠模型中，PD-1抗體免疫療法不但沒發揮抗癌作用，還促進了腫瘤進展。這究竟是怎麼回事呢？

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一種先前未知的角色

原來，在對T-NHL進行調查期間，研究人員揭示了PD-1在T細胞癌症（T- cell cancers，也就是癌細胞本身就是一種T細胞）中一種先前未知的角色。

研究中，作者們使用一種T-NHL小鼠模型，在這種模型中，一個T細胞子集被設計成能表達驅動人類T-NHL的癌蛋白。這些T細胞不斷增殖，最終導致癌症。

隨後，通過利用基因篩選引入隨機突變到小鼠T細胞中，研究人員發現，干擾PD-1的表達誘導了癌性T細胞（cancerous T cells）的大量增殖。此外，在人類中，編碼PD-1的基因的突變與更具侵襲性的淋巴瘤有關。

PD-1受體蛋白的雙重角色：a）先前的研究發現，PD-1在T細胞表面表達，當它與腫瘤細胞表達的配體結合後，PD-1信號（PD-1 signalling）會使得T細胞失活，阻止對抗腫瘤的免疫響應。科學家們開發的PD-1抗體阻斷了PD-1與其配體結合，並促進與T細胞激活相關的PI3K信號通路。最終，抗PD-1療法觸發了抗癌免疫響應；b）這項新研究證實，在T細胞非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，PD-1信號會阻止癌性T細胞的增殖（PD-1配體的來源還沒有被鑒定出來）。同時在這些小鼠中，抗PD-1治療能夠通過重新激活癌性T細胞使它們繼續增殖，從而加劇病情惡化。（圖片來源：Nature）

對於這些發現，研究者們認為，這是在情理之中的，因為在T-NHL中，T細胞就是腫瘤細胞。因此，正常情況下，PD-1與其配體結合（即PD-1信號正常時）會抑制癌性T細胞的增殖（就像在其它癌症中PD-1信號會抑制普通T細胞活性一樣），那麼，反過來，PD-1基因發生突變或者用藥物抑制了PD-1的活性後（也就是當PD-1信號缺失時），起到的作用則是激活癌性T細胞的活性。

這一推理在該研究中也得到了證實。研究人員指出，使用PD-1抗體治療T-NHL模型小鼠導致了癌性T細胞快速、致命的增殖。

多篇文章揭示PD-1抗體的陰暗面

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這些新發現強調了在臨床使用PD-1抗體治療可能帶來的非常危險的副作用。也正是在這項成果發表的同一天，Nature雜誌發表了一篇題為《癌症免疫療法：PD-1受體抑制的陰暗面》報道。該文章解釋了為什麼PD-1抗體在治療不同癌症時會產生如此差異化的反應。

文章稱，首先，我們需要考慮到T細胞群體是多樣的，包含了具有不同功能和特徵的多個細胞亞型。有研究稱，PD-1抗體激活的只是一個特定的T細胞亞型，而不是對整個群體產生普遍的影響。這表明，只有當PD-1抗體誘導了特定T細胞亞型的增殖，才可能會使癌症惡化。

這也部分解釋了為什麼「先前有研究報道稱，用PD-1抗體治療T細胞淋巴瘤患者，但是並沒有產生促進癌症惡化這類災難性的後果。」研究者們認為，可能這其中涉及了其它的機制：也許PD-1抑製劑激活了對抗腫瘤的其他類型細胞，或者它並沒有對這些患者中癌性T細胞產生影響。

第二，我們還需考慮到，PD-1抗體也會影響癌症環境中其它類型的細胞，如，可吞噬受損細胞的巨噬細胞。需要注意的是，在腫瘤環境中，巨噬細胞不一定能消除腫瘤細胞，相反，它們還會促進腫瘤的生長。