基因檢測精確查明病情、精準診治疾病 | 199IT互聯網數據中心 | 中文互聯網數據研究資訊中心

　高嬌，劉軍華，劉揚，敬華，解放軍306醫院，醫學檢驗科

人類基因組測序技術的進步，提高了疾病診斷和治療的成功率。醫學分析技術的發展，推動生物及醫學研究轉變為數據密集型科學。大數據分析工具的出現，具備了大規模存儲並分析基因數據的能力。精準醫療順勢而生。

一、精準醫療

精準醫療（Precision Medicine）是以個體化醫療為基礎、隨著基因組測序技術快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用而發展起來的新型醫學概念與醫療模式。其本質是通過基因組、蛋白質組等組學技術和醫學前沿技術，對於大樣本人群與特定疾病類型進行生物標記物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點，並對一種疾病不同狀態和過程進行精確分類，最終實現對於疾病和特定患者進行個性化精準治療的目的，提高疾病診治與預防的效益。簡單的說，精準醫療是根據病人特徵「量體裁衣」，制定個性化的精確治療方案。從對「症」下藥改變為對「人」下藥，根據個體基因特點、環境以及生活習慣進行疾病干預以及治療。

在精準醫療的基礎上，患者可以通過基因檢測來檢測體內的突變基因，判斷出基因容易患上哪一種疾病，之後患者就可以有的放矢的進行疾病預防。不僅如此，對藥物過敏體質的患者也可以清晰地知道自己對哪一種藥物過敏或者無效。精準醫療的概念在心血管疾病等多個領域個體化診斷和

治療的應用越來越多。

二、解放軍306醫院檢驗科開展基因檢測項目及意義

臨床醫師用藥原則不能違背診療指南，但指南針對的是群體，而個體差異很大，如遺傳差異、種族差異、環境差異、性別及年齡差異及生活方式的差異等，這些都將影響疾病的發生及治療。隨著藥物基因組學研究的深入，開展與藥物療效相關的基因多態性檢測，可以為臨床選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供遺傳證據，能極大地提高藥物使用的安全有效性。檢驗科開展多項基因檢測，助力心血管疾病的個體化診斷和治療。

1、ALDH2基因

ALDH2（乙醛脫氫酶2）是硝酸甘油的有效代謝物一氧化氮（NO）形成的關鍵。如果病人基因中攜帶有ALDH2(Glu504Lys)突變，乙醛脫氫酶2的硝酸酯酶活性會降低10倍以上，使硝酸甘油無法產生一氧化氮，難以發揮藥效。因此，檢測ALDH2基因型為醫生合理使用硝酸甘油提供有力參考，減少用藥無效導致的意外死亡。

ALDH2基因還與酒精在人體內的分解代謝有關。ALDH2（Glu504Lys）基因突變使乙醛脫氫酶活性也降低10倍以上，使酒精在體內從乙醇→乙醛→乙酸→水、二氧化碳的代謝過程受阻，大量乙醛滯留在體內，給身體造成傷害。除了損傷肝臟導致脂肪肝、肝硬化，甚至肝癌，還與增加食道癌、口咽癌和胃癌、冠心病、心肌梗死等風險相關。

2、CYP2C9、VKORC1基因

華法林是香豆素類口服抗凝血葯，目前被廣泛應用於多種疾病的抗凝治療，但臨床療效和不良反應個體差異很大，劑量很難掌握，臨床常以凝血酶原時間(PT)及國際標準化比率(INR)作為其抗凝監測指標。據估計，服用華法林的患者中，每年有15.2%的人發生出血副作用，其中致命性的大出血佔3.5%。不同個體間華法林穩定劑量的差異可達20倍以上。

對CYP2C9、VKORC1基因檢測，能夠快速確定華法林劑量範圍，保證療效，減少出血風險。把華法林的基因檢測結果和INR監控相結合，可以更有效、迅速地調整華法林維持劑量，從而在達到療效的同時減少華法林的出血風險。

3、CYP2C19基因

CYP2C19是細胞色素P450（Cytochrome P450,CYP）酶系的重要一員。P450同功酶也稱葯酶，是由一系列結構和功能相關的酶組成的超家族，是體內藥物代謝的主要酶系。根據對藥物代謝能力的差異將人群分為：超快代謝（UM）、快代謝（EM）、中等代謝（IM）、慢代謝（PM）等四種類型。

通過CYP2C19代謝的藥物有抗血小板聚集抑製劑（如氯吡格雷）、抗真菌葯（伏立康唑）、質子泵抑製劑（奧美拉唑、蘭索拉唑等）、抗抑鬱葯（氟西汀、西酞普蘭等）、抗癲癇葯（丙戊酸、安定等）、腫瘤葯等。檢測CYP2C19基因，主要能提高用藥的安全有效性，減少毒副反應或無效用藥情況的發生：

⑴ 氯吡格雷是經CYP2C19酶代謝後才產生作用的前體藥物，*2、*3突變基因攜帶者服用氯吡格雷時須注意抗血小板治療無效導致的血栓複發風險，建議考慮增加劑量或者換藥。

⑵ 質子泵抑製劑奧美拉唑、蘭索拉唑等藥物在發揮作用後經CYP2C19酶代謝清除，在快代謝類型患者（*1/*1）人群中，受代謝速率較快的影響，常規給藥劑量可能不足，需要增加劑量使用。

⑶ *2、*3突變基因攜帶者服用正常劑量伏立康唑時可能產生較高血葯濃度導致肝毒性，建議適當減量。

⑷ 同時經過CYP2C19酶代謝的兩種藥物，*2、*3突變基因攜帶者儘可能避免同時服用。

⑸ 藥物於人體的代謝過程十分複雜，受年齡、種族、環境等多種因素影響，臨床醫生可根據患者臨床表現，將CYP2C19基因型作為臨床藥效的預測指標，制定安全有效的個體化治療方案。

4、MTHFR基因

MTHFR是葉酸代謝系統中的關鍵酶，其基因多態性可導致葉酸代謝關鍵酶活性降低，引起葉酸代謝障礙，從而引發多種疾病，其中以高同型半胱氨酸血症引起的腦卒中以及新生兒缺陷最為嚴重。檢測MTHFR基因型，可以提示腦卒中風險性，同時還能指導孕婦服用葉酸，降低唐氏綜合征、唇齶裂、神經管缺陷等新生兒缺陷。

⑴ 不孕不育症病因篩查：MTHFR C677T基因多態性與男性不育症有密切聯繫，TT基因型容易發生精子密度下降和活力降低；孕齡期婦女TT型發生習慣性流產的風險是野生型的2.96倍，習慣性流產、曾生育神經管發育缺陷兒、曾有家族遺傳史的孕婦，檢測MTHFR基因做風險因素排查。

⑵ 孕婦合理補充葉酸：參照《中國居民膳食營養素參考攝入量》和美國疾控預防中心建議，推薦孕期每天補充400微克葉酸，將顯著降低新生兒的出生缺陷。對於MTHFR基因異常的人，酶活性明顯降低，對葉酸代謝造成障礙，導致新生兒神經管缺陷、唇齶裂等疾病的發病風險明顯增高。對於這類人需要補充更多的葉酸才能達到預期的效果。

⑶ 高同型半胱氨酸血症的個體化治療和腦卒中預防。MTHFR基因異常（主要是TT型）的人，攝入的葉酸在體內的代謝途徑受阻，可能引起高同型半胱氨酸血症，干擾內皮細胞的抗凝功能，導致凝血傾向增高，因此發生腦中風、冠心病以及靜脈血栓的風險也增高。基因突變患者（TT型）常規藥物治療（葉酸、維生素B6、維生素B12）降低Hcy、同時考慮抗栓治療，預防心血管事件。Hcy降至正常範圍後，仍需不間斷補充葉酸，作為心腦血管疾病的一級預防，以降低腦卒中發生風險。

⑷ 5-氟尿嘧啶（5-FU）用藥指導。MTHFR C677T多態性使體內5，10-MTHF（5，10-二甲基四氫葉酸）水平升高，5-FU的抗瘤作用增強，副作用亦相應增加，MTHFR基因型可作為癌症治療中選擇方案的一個指標。