二甲雙胍【亦重亦輕，全面保護 】  正常體重和超重肥胖T2DM患者的一線首選降糖葯

第二軍醫大學附屬長海醫院鄒大進

二甲雙胍的臨床應用已逾半世紀。作為全球使用廣泛、國內外指南一致推薦的一線口服降糖葯（OAD），二甲雙胍適用於正常體重和超重肥胖的2 型糖尿病（T2DM）患者，在我國患者中也彰顯優勢。

二甲雙胍針對T2DM病理生理機制，不受體重影響

T2DM的核心病理生理機制是胰島素抵抗（IR）和β細胞功能受損，二者共同作用，促使T2DM的發生髮展。肥胖是IR的一個重要因素，骨骼肌、脂肪細胞和肝臟三個部位的脂肪過度沉積均導致IR，從而引起系統IR和炎症。即使是體重正常的T2DM患者，儘管計算體重指數（BMI）尚未達到肥胖/超重標準，其中腰圍過大的患者比例也較高，而這種腹型肥胖和內臟脂肪堆積同樣會導致IR。

更值得關注的是，正常體重人群中，亞洲人較白種人存在更嚴重的IR。新加坡一項研究表明，在BMI水平相似的情況下，不同個體間胰島素敏感性仍具有很大的差異，種族即為其中一項關鍵影響因素，相同BMI水平下亞洲人的IR更嚴重。原因可能在於腰圍相同的情況下，亞洲人較白種人的內臟脂肪含量更高，而隨著腹內脂肪百分含量的增加，胰島素敏感性逐漸下降，IR越發嚴重。除肥胖因素外，遺傳、老齡化和生活方式等其他因素亦可導致IR。由此可見，正常體重T2DM患者比非糖尿病患者IR已顯著增高。IR和β細胞缺陷均致肝糖輸出增加，升高空腹血糖（FPG）和餐後血糖（PPG）。日本一項研究提示，亞洲T2DM正常體重患者比肥胖患者的肝糖輸出更顯著。此外，相比非糖尿病患者，正常體重T2DM患者的心血管（CV）風險也顯著增高。

另一方面，我國2013年發表的大規模全國性調查和數據登記3B研究顯示，我國T2DM超重肥胖比例已高達66%，顯著高於普通人群。肥胖可通過脂質溢出、遊離脂肪酸水平升高和轉化、瘦素和肥胖細胞因子變化等導致IR和β細胞受損，破壞血糖調節功能。肥胖相關的多種代謝異常亦嚴重增加了CV風險。

二甲雙胍作用的分子機制針對「能量平衡器」

研究表明，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）可依據體內能量信號的實際情況，從細胞和全身水平調節能量的平衡。二甲雙胍可激活AMPK，通過胰島素依賴和非胰島素依賴途徑影響細胞內分子和能量代謝，從而降低肝糖輸出並改善外周血糖利用率。其機製為：首先，二甲雙胍可直接激活AMPK，抑製糖異生並減少脂質合成；其次，AMPK的激活也可通過胰島素信號轉導通路，促進葡萄糖攝取，改善IR，促進糖原合成，調節能量儲存和消耗；再次，AMPK的激活還可通過抑制mTORC1通路，調節蛋白質的合成、生長和增殖。

因此，二甲雙胍通過在大腦組織下調AMPK產生抑制食慾作用的同時，在肌肉組織或脂肪組織上調AMPK通路促進肌組織脂肪氧化、下調瘦素水平減輕體重並抑制肝脂肪合成，從而發揮既適度減重，又不過度減重的「能量平衡器」作用。對於BMI水平不同的患者，二甲雙胍抑制食慾的作用也不同。研究顯示，對於較瘦患者二甲雙胍的抑制食慾作用不如肥胖患者明顯。另一方面，二甲雙胍降低體重主要是調節脂肪分布，減少內臟和肝臟脂肪。研究顯示，二甲雙胍治療青春期肥胖伴高胰島素血症患者5 年後，內臟脂肪減少了20 cm2，而肝臟脂肪百分含量下降了8.3%；研究還發現，二甲雙胍減少總脂肪增加幅度，並增加肌肉質量[J Pediatr 2010,156(1):98]。另一項研究表明，二甲雙胍可降低新診斷成人T2DM患者的體重，主要是減少脂肪量，同時增加肌肉/脂肪比，因而不會導致過度減重[Journal of Diabetes &Metabolic Disorders 2014,13:88]。

二甲雙胍對正常體重及超重T2DM患者均安全耐受

在安全性方面，紀立農教授等研究顯示，正常體重、超重、肥胖患者導致停葯的不良事件發生率分別為4.0%、4.1%和6.5%，提示二甲雙胍治療我國新診斷T2DM 患者耐受性良好。在體重控制上，進一步分析顯示，二甲雙胍在肥胖、超重和正常體重患者中的體重下降幅度分別為2.9 kg、2.8 kg 和1.5 kg（圖），提示二甲雙胍的減重作用受基線BMI水平的影響，基線BMI越高，減重作用越明顯，因此不會過度減重[PLoS One 2013,8(2): e57222]。

圖二甲雙胍減重作用取決於基線BMI

二甲雙胍強效控糖，療效不受體重影響

二甲雙胍的血糖控制療效已得到充分證實，其可有效控制血糖水平，不受BMI影響。

對於超重或肥胖患者，德弗龍左（DeFronzo）等的研究顯示，二甲雙胍可降低肥胖T2DM患者糖化血紅蛋白（HbA1c）達1.8%，並強效降低FPG 和PPG[NEngl J Med 1995,333(9):541]。ADOPT研究進一步顯示，二甲雙胍可在約4年內（45個月）維持肥胖T2DM病患者的血糖達標[N EnglJ Med 2006,355(23):2427]。楊文英教授等在新診斷T2DM 患者（BMI 19~30 kg/m2）中研究證實，二甲雙胍有效降低患者的FPG、2h PPG 和HbA1c。另一項研究納入138例未經治療的中國新診斷非肥胖T2DM患者[BMI（24.9±0.3）kg/m2]，顯示二甲雙胍降低HbA1c的作用與磺脲類藥物格列吡嗪相當[Diabetes Metab ResRev 2013,29(8):664]。紀立農教授等的研究再次證實，二甲雙胍可使正常體重T2DM 患者HbA1c 下降1.8%，與超重/肥胖患者無顯著差異。

二甲雙胍減少心血管事件等臨床獲益不受體重影響

在心血管獲益方面，UKPDS等國外研究顯示，二甲雙胍可降低超重肥胖患者的心血管併發症與死亡風險。我國的SPREAD研究納入304例T2DM伴冠狀動脈疾病（CAD）、平均BMI約25 kg/m2的患者，校正相關因素後，二甲雙胍相比格列吡嗪可使心血管事件複合終點風險降低46%，證實二甲雙胍對T2DM伴CAD體重基本正常患者的心血管轉歸亦具有長期益處[DiabetesCare 2013,36(5):1304]。

二甲雙胍一線首選，治療指南A級推薦

鑒於一系列證據，我國2010年及以後的指南均取消了根據患者體重選擇二甲雙胍治療方案這一限制，推薦無論BMI高低，只要不存在禁忌證，二甲雙胍都作為T2DM 患者的首選用藥。2013中國T2DM防治指南推薦，T2DM藥物治療的首選藥物是二甲雙胍，如無禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中，這說明指南認可二甲雙胍對正常體重T2DM患者的療效。2014二甲雙胍臨床應用專家共識也公布A級推薦，二甲雙胍不僅是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥，也適用於非超重/肥胖的2型糖尿病人群，且療效和不良反應與患者的BMI無關；在患者可耐受的情況下，建議逐漸加至最佳有效劑量（2000 mg/d），以使血糖達標並得到長期良好控制。國內外指南還建議，二甲雙胍是具有心血管獲益的首選降糖葯。2015美國糖尿病學會（ADA）/歐洲糖尿病研究學會（EASD）聲明也表示，允許對輕中度但病情穩定的慢性腎病患者進行二甲雙胍治療，僅在估計腎小球濾過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）時停止使用二甲雙胍。

二甲雙胍的真實世界應用進一步證實了其作為首選藥物的臨床優勢。2014年美國一項療效比較研究顯示，15516例初服OAD患者中，首選二甲雙胍的患者日後加用其他OAD及胰島素的比例最低（JAMA InternMed 2014 Oct 27:E1）。我國一項OAD治療模式調查納入9872例T2DM患者，平均BMI（24.6±3.2）kg/m2，同樣證實，首選二甲雙胍的患者，日後改變OAD方案的比例最低[J Diabetes 2015 ,7(2):166]。近期一項納入18萬人的英國回顧性觀察研究表明，服用二甲雙胍的T2DM患者個體生存期有明顯改善，甚至超過非糖尿病患者；而服用磺脲類的個體生存期卻明顯縮短[Diabetes Obes Metab2014,16(11):1165]。

來源：中國醫學論壇報 作者：鄒大進