預防腫瘤複發轉移、大幅提高治癒率：PD1大顯身手

先繼續呼籲各位符合條件的病友報名參加思路迪公司皮下注射的PD-L1抗體臨床試驗，要求是晚期的、有可測量病灶的、每天大部分時間可下地活動的、沒有腹水的、血常規和肝腎功基本正常的、沒有使用過免疫治療的肝癌、膽管癌、胃癌、胰腺癌、腸癌患者（具體詳見：PD1讓部分晚期癌症臨床治癒，免費試驗機會：速搶）。

言歸正傳：截止目前，治癒腫瘤最可靠的方式還是手術、同步放化療；而可治癒的腫瘤，絕大部分依然是早期腫瘤；全身多發轉移的晚期癌症，大部分依然是不可治癒的。

對於手術完全切乾淨、或者根治性同步放化療後腫瘤完全消退的病友，也並非高枕無憂。腫瘤複發、腫瘤轉移，依然是懸在頭頂的「達摩克利斯之劍」，時刻有掉下來砸壞腦袋的風險。目前，對於中期、局部晚期的腫瘤患者，做完手術後，都會推薦化療、放療等手段進行鞏固治療，目的是降低複發轉移的風險、提高治癒率。

以PD-1抗體、PD-L1抗體為代表的免疫治療，是動員病人自身的免疫系統來清除癌症，一旦起效，人體的免疫系統可以產生記憶性，從而療效長期維持；手術或同步放化療後的病人，身體內的殘留的癌細胞相對已經很少，正好是免疫系統可以發揮療效的好時候。因此，利用PD-1抑製劑等免疫治療，來預防腫瘤複發轉移，來作為根治性手術、根治性放化療後的鞏固治療，是眾望所歸的事。當然，一切理論分析玩得再溜，最終也要靠臨床試驗的大數據來證實。沒有隨機對照臨床試驗的數據，單純的理論分析或者單薄的動物試驗，都是紙上談兵、蒼白無力。

今天，貝塔博士給大家匯總PD-1抑製劑用作術後、同步放化療後鞏固治療的大數據。

（1）惡性黑色素瘤術後輔助治療：伊匹木、PD-1、PD-1 伊匹木

3期惡性黑色素瘤患者，即使手術非常成功，切得乾乾淨淨，5年後依然有超過70%的患者，會出現疾病複發或遠處轉移；更不用說，那些勉強才把手術做下來的4期患者了。因此，一直以來，醫學界都在尋找合適的手段，用於手術後的鞏固治療。

早在2015年，CTLA-4抗體伊匹木單抗，就在三期臨床試驗中證實：相比於安慰劑，術後用伊匹木單抗進行鞏固治療，可以將5年的複發率從70%降低到60%；同時將5年的生存率從54%提高到65%——十個百分點左右的提升，意義重大！2015年10月，美國葯監局正式批准伊匹木單抗，用於局部晚期、高危的惡性黑色素瘤患者的術後輔助治療。

然而，5年複發率60%，依然太高了，還有巨大的提高空間。因此，學術界又把目光投向了PD-1抗體。2017年9月，三期臨床試驗數據揭曉：術後高危的惡性黑色瘤患者，選擇免疫治療進行鞏固，使用PD-1抗體對比CTLA-4抗體，1年的複發率可以從40%降低到30%，1年半的複發率從47%降低到34%——PD-1抗體相比於CTLA-4抗體，又有至少十個百分點的優勢，而且這種優勢隨著時間的推移還有進一步拉大的趨勢。2017年12月，美國葯監局正式批准，PD-1抗體O葯，用於III/IV期惡性黑色素瘤患者，手術後的鞏固治療。

CTLA-4抗體鞏固治療能降低複發轉移風險，PD-1抗體療效更好；那麼，如果兩者聯合使用呢？豈不是強強聯合、勢不可擋。2017年底的世界黑色素瘤大會上，美國莫菲特醫學中心的Zeynep Eroglu教授宣布了一項小規模臨床試驗數據：高危的惡性黑色素瘤患者，術後接受PD-1抗體聯合伊匹木單抗鞏固治療。這個臨床試驗，一共入組了40位IIIC或者IV期手術切除乾淨的惡性黑色素瘤患者，3年的無疾病複發率在70%-75%左右，預計5年的複發率可以降低到40%左右——相比於PD-1抗體單獨使用，又提高了十個百分點。

貝塔博士估計，未來會有越來越多的PD-1抑製劑聯合療法挑戰局部晚期惡性黑色素瘤的術後鞏固治療。一個又一個三期臨床試驗數據的出爐，將會為我們帶來最優的解決方案，將會為病友們實現最高的治癒率、最低的複發轉移率。

（2）PD-L1抗體用於同步放化療後的肺癌：生存期提高3倍

這部分數據，其實貝塔博士已經分享過了。但是，不少病友是懶得複習的；因此這裡再寫一遍。

2018年春節期間，美國葯監局正式批准阿斯利康公司的PD-L1抗體Durvalumab（商品名：Imfinzi，簡稱I葯）用於治療局部晚期非小細胞肺癌接受同步放化療後未出現疾病進展患者的維持治療。這是PD-1抑製劑用於根治性治療後的腫瘤患者預防複發轉移，開創性的成果。這個批準是基於去年轟動一時的PACIFIC研究。

從2014年5月開始，在全球26個國家的235家大型醫院，一共入組了712名局部晚期的非小細胞肺癌患者。這些患者無法手術，接受同步放化療後，疾病得到控制。2:1分組，一組接受I葯10mg/kg，2周一次治療（最長用滿1年），1組接受安慰劑治療。

中位隨訪14.5個月後，結果顯示：I葯明顯提高了有效率（28.4% vs 16.0%）、中位無疾病進展生存時間（16.8個月 vs 5.6個月）、18個月的生存率（44.2% VS 27.0%）；明顯推遲了遠處轉移發生的時間（23.2個月 vs 14.6個月）。

另一方面，副作用基本相當。I葯和安慰劑相比，最常見的副作用如下：咳嗽（35.4% vs. 25.2%）、肺炎（33.9% vs. 24.8%）、疲勞（23.8% vs. 20.5%）、呼吸困難（22.3% vs. 23.9%）、腹瀉（18.3% vs.18.8%）。3-4級不良反應的發生率也很接近，分別是29.9%和26.1%。

此外，還有一個細節非常重要。這項研究，再次顯示了PD-1抑製劑一旦起效，療效非常長久。研究者統計了在治療有效的人群中，治療開始後的12月和18月時，分別有多少病人療效依然維持：安慰劑組，12個月的時候，56.1%的病人療效維持；18個月的時候，只有46.8%的病人療效維持——言外之意，一年多一點的時間，曾經有效的病人一大半都已經無效；而且，在12個月到18個月的半年裡，又有近10%的患者失去了療效，表現為疾病進展甚至死亡。與此不同的是，I葯這一組，12個月和18個月，均有72.8%的病友療效維持——72.8%這個概率本身已經不低了，更神奇的是，從12個月到18個月，在半年裡，沒有1例病人失去療效——那麼，貝塔醫生有一個美好的期待，這70%多的病人中，或許將會有一部分病人療效長期維持，甚至實現臨床治癒。在惡性黑色素瘤中，大樣本、長時間隨訪數據已經證明：接受PD-1抗體、CTLA-4抗體等免疫治療的病友，如果扛過了3年左右這條「生死線「，大多數病友以後就不會再複發和進展。每次看到腫瘤患者生存曲線，我們都希望能看到末尾的一條水平線，同時期待這條線所對應的比例越高越好！

（3）其他腫瘤：幾十項類似的臨床試驗，正在開展

截止目前，全球共有幾十項類似的臨床試驗，正在世界各地同步展開，估計要招募幾千名志願者。比如：

2015年11月6號，默沙東公司就啟動了PD-1抗體K藥用於非小細胞肺癌術後的鞏固治療。這是一個三期臨床試驗，預計要招募1380名患者，分成兩組，一組在手術後接受常規的輔助治療（放化療等），另一組在手術後接受常規的輔助治療後再用K葯鞏固1年。這項重要的三期臨床試驗，在歐美以及日韓等多個國家的26家醫院開展，預計到2021會公布初步的數據（詳見參考文獻6）。

2017年6月，默沙東公司啟動了這項三期臨床試驗，預計招募950名患者，腎癌手術後，一組接受K葯輔助治療1年，一組接受安慰劑治療，比較生存期。預計最終的結果要等到2022年公布，目前正在歐美、日韓以及中國台灣等多個國家和地區的121家醫院招募志願者（詳見參考文獻7）。

……

讓我們一起，靜候佳音。

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