謝強教授：左西孟旦在心力衰竭中的應用

06-16

編者按

心力衰竭是各種嚴重心臟疾病的嚴重和終末階段，發病率高，是最重要的心血管病之一。近年來，歐美各大學會相繼發布心衰診療指南，如ESC的2012、2016年指南，ACCF/AHA的 2013、2016年指南，以及中華醫學會心血管病學分會的2014年心衰指南。

指南反映了近年來心衰治療的進展，並引進了幾種新葯，包括伊伐布雷定、托伐普坦、左西孟旦等。

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在2016年心力衰竭國際學院福州站活動中，廈門大學附屬第一醫院的謝強教授，對心衰中正性肌力葯的應用做了全面的總結，並詳細介紹了新型正性肌力葯左西孟旦，闡明了左西孟旦的作用機理、臨床利益、典型研究、臨床適應症、用法用量等。

來源：心力衰竭網

一、正性肌力藥物

1.正

性肌力藥物定義

一類可以增加心肌收縮力，使心肌收縮的強度和頻率增加的藥物。

2.正性肌力藥物在心衰治療中的地位

展開剩餘92%

正性肌力藥物在收縮性心衰治療中的應用

[2]

3.正性肌力藥物分類

按照正性肌力藥物作用於興奮收縮偶聯機制劃分

◆Ⅰ類：增加細胞內的cAMP濃度

◆Ⅱ類：影響離子泵和離子通道

◆Ⅲ類：增加收縮蛋白對鈣離子的敏感性，或增加鈣離子的釋放；

◆Ⅳ類：通過以上多種機製作用

Ⅰ類正性肌力藥物

Ⅰ類：?-腎上腺素能受體激動劑和磷酸二酯酶抑製劑，即增加細胞內的cAMP濃度

cAMP→蛋白激酶A →調節蛋白的磷酸化→鈣的攝取和利用→增加心肌的收縮力

◆1.不同的?腎上腺素能受體激動劑不僅是對α、?的選擇性不同，而且有不同的劑量依賴性藥理學反應

◆2.衰竭的心臟，對於?腎上腺素能受體激動劑和磷酸二酯酶抑製劑的反應，都要弱於正常的心臟

?-腎上腺素能受體激動劑

代表藥物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（dobamine）

作用機制：興奮β1受體，細胞內cAMP增加，細胞內Ca2+增加，心肌收縮力增強

藥理作用：增加CI；小劑量時擴張動脈，降低血壓；大劑量時收縮血管，升高血壓；增加心率和房顫時的心室率；增加心肌耗氧量

副作用：室性心動過速和室性早搏增加

有關多巴酚丁胺的臨床研究

FIRST研究結果：在重症心衰患者持續靜脈應用多巴酚丁胺增加死亡危險

O』Connor CM, Gattis WA, Uretsky BF, et al. Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure: insights from the Flolan International Randomized Survival Trial (FIRST).

Am Heart J 1999;138:78–86.

腎上腺素/去甲腎上腺素

◆腎上腺素是一種非選擇性的α、?受體激動劑，在低劑量的時候腎上腺素僅激動?受體，導致心率和心肌收縮力增加和周圍血管擴張。在較大劑量的時候，激動周圍血管的α1受體和心臟的?1受體，導致血壓的升高

◆去甲腎上腺素通過刺激心臟的?1受體增加心率和心肌收縮力。在周圍血管，去甲腎上腺素刺激α受體，升高血壓

◆去甲腎上腺素沒有明顯的對周圍組織的?受體的激動作用，總體的血流動力學作用是升高血壓

磷酸二酯酶抑製劑

代表藥物：米力農(Milrinone)

作用機制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解減少，細胞內cAMP濃度升高，細胞內Ca 2+增加，心肌收縮力增強

藥理作用：增加心輸出量；可均衡擴張動靜脈血管，降低肺動脈阻力和外周血管阻力，不增加心肌耗氧量

副作用：低血壓、心律失常

米力農治療AHF的臨床療效：安慰劑對照研究

[3]

OPTIME-CHF 研究

Ⅱ類正性肌力葯：洋地黃類

心臟作用：抑制心肌細胞膜的Na+-K+-ATP酶

◆正性肌力

◆負性頻率

◆負性傳導

神經內分泌作用：

◆抑制神經系統的Na+-K+-ATP酶，交感活性降低

◆抑制腎臟的Na+-K+-ATP酶，腎素分泌下降

Ⅲ類正性肌力葯：左西孟旦

◆Ⅲ類正性肌力藥物通過作用於細胞內的鈣穩態而起到增強心肌收縮力的作用

◆左西孟旦通過連接和穩定鈣離子導致的肌鈣蛋白C的構象改變，使細肌絲更容易穿過橫橋，從而增加心肌收縮力，起到正性肌力作用

◆左西孟旦的快速的血流動力學效應是呈劑量依賴性的，它可以增加每搏輸出量和心指數，降低肺毛細血管壓、平均肺動脈壓和外周血管阻力

◆葯代動力學特點：原葯半衰期約為1小時；活性代謝物半衰期長達75-80小時，藥物效應可持續一周

二、左西孟旦

心肌收縮機制動態圖示

左西孟旦的Ca2+增敏作用

開放血管平滑肌細胞膜ATP敏感性的K通道

KATP開放劑具有擴張微血管的獨特作用

左西孟旦藥理作用

左西孟旦葯代動力學

◆左西孟旦半衰期1.5h

◆其活性代謝物OR-1896半衰期80h

◆停葯後2天活性代謝物達到血漿峰濃度，血流動力學效應與左西孟旦相似

◆活性代謝物的作用可以持續至停葯後的7-9天

左西孟旦VS傳統正性肌力藥物

左西孟旦的指南推薦

[4]

正性肌力葯的指南推薦

三、左西孟旦的臨床研究

LIDO 研究

[5]

◆研究目的：

比較24小時靜滴左西孟旦與多巴酚丁胺對重度低心排血量心衰患者血流動力學及臨床預後的影響

◆研究性質

隨機、雙盲、平行組對照研究

◆用藥方法

左西孟旦：10min 24μg/Kg負荷量+0.1μg/Kg/min維持量多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min

◆研究終點

1.左西孟旦改善血流動力學優於多巴酚丁胺

2.左西孟旦降低6個月病死率

3.左西孟旦安全性良好

左西孟旦國內Ⅱ期臨床試驗

[6]

左西孟旦療效優於多巴酚丁胺

[7]

左西孟旦與其他藥物聯用

1.左西孟旦聯用多巴酚丁胺

[8]

2.左西孟旦聯用多巴酚丁胺

[9]

薈萃分析：左西孟旦對病死率和住院時間的效應

[9]

左西孟旦降低了病死率

專家共識：間斷重複使用左西孟旦治療慢性進展性心衰

[10]

1.薈萃分析：重複使用左西孟旦顯著降低死亡率

2.間斷重複應用左西孟旦的適應症

3.慢性進展性心衰推薦的劑量與方法

左西孟旦用於治療右心衰為主的患者

[12]

肺高壓患者重複輸注左西孟旦

[13]

1.試驗方案

◆Patients

1.signs of right heart failure, mean right atrial pressure (mRAP) ≥4 mm Hg, and edema or jugular venous distension within the past 6 months;

2.New York Heart Association (NYHA) class III to IV symptoms due to pulmonary hypertension despite optimized medical therapy;

3.decrease in mean pulmonary artery pressure (mPAP) ≥20% by invasive testing of vasodilator reactivity; and

4.mPAP ≥30 mm Hg at baseline.

◆Study Drug Administration

1.After the baseline hemodynamic measurements, the study drug was initiated with a loading dose of 12 μg/kg infused over 10 minutes, followed by a contin-uous infusion of 0.1 μg/kg/min for 50 minutes. If this initial dose was well tolerated, the rate of infusion was increased to 0.2 μg/kg/min and maintained for 23 hours. Dose reduction to 0.1 μg/kg/min was allowed in the event of hypotension or tachycardia. The regimen followed the posology in systolic heart failure patients.

2.The study drug was then readministered 4 times at 2-week intervals as a continuous infusion of 0.2 μg/kg/min for 6 hours.