隱匿性乳腺癌診治的爭議和展望

06-16

郭美琴，宋偉

山西醫科大學第二醫院

　　隱匿性乳腺癌是一種少見的特殊類型乳腺癌，其準確的定義、診斷與治療目前均存在爭議。筆者對相關文獻進行綜述，探尋其診斷隨著醫學科技進步所發生的變化，提出思考和展望，希望成立一個國際隱匿性乳腺癌患者登記網，以便於縱向研究和制定全球治療標準。

　　隱匿性乳腺癌自首次描述至今，由於其多數文獻報道僅限於個案報道和小樣本量回顧性研究，因而在診斷和治療上缺乏統一意見，被稱之為「謎」【1】。筆者對相關文獻進行綜述，對目前隱匿性乳腺癌診斷和治療中存在的爭議進行思考與展望。

　　一、隱匿性乳腺癌的定義

　　隱匿性乳腺癌具有鮮明的時代和技術特徵，從首次報道和命名至今，經歷了一個多世紀，其概念也隨著科學技術的進步不斷被更新和完善。概括起來，筆者將其大致分為四個階段：前影像階段、常規影像階段、先進影像階段和真正隱匿階段。

　　1907年，Halsted【2】首次描述了一種現象，即「乳腺無法確定癌灶的腋窩腺癌」。該文報道了3例腋窩淋巴結腫大而乳房無腫塊的患者，發現淋巴結腫大後1～2年同側乳房出現腫塊的乳腺癌病例。1951年，學者們開始使用「ocular」一詞【3】。直到乳腺X線攝影（XRM）和超聲出現之前，這一階段乳腺癌以臨床查體發現乳腺內腫塊為主，沒有影像學檢查得以驗證，簡稱「前影像階段」。

　　早在20世紀50年代，X線攝影就被用於乳腺疾病的檢查【4】。美國的Egan【5】通過對1000例患者進行病例報告研究，確立了XRM對乳腺疾病的診斷價值。1974年，有學者報道使用乳腺干板照相探測「隱匿性乳腺癌」【6】。與此同時，超聲經過20世紀40年代的A超、70年代的B超，不斷發展到目前的高頻彩色多普勒超聲。XRM與超聲聯合應用可以互補，大大提高了乳腺病變的檢出率和診斷率，是目前乳腺疾病的常規檢查方法。所以Halsted所描述的乳房不能確定癌灶而腋窩淋巴結髮生癌轉移的情況，也可能屬於「不可觸及性乳腺癌」。故這一階段稱為「常規影像階段」。

　　隨著更多先進的影像技術不斷被開發和應用到臨床，再加上對比劑的應用，如對比增強MRI、PET/CT、99Tcm分子乳腺成像（MBI）等，使得那些既往被診斷為「隱匿性乳腺癌」的乳腺原發灶被發現和確診，隱匿性乳腺癌將越來越少【7】。這一階段簡稱「先進影像階段」。

　　那麼，除了腋窩和/或鎖骨上淋巴結轉移性腺癌以及其他部位的轉移癌【8-15】考慮乳腺來源之外，無論採用任何先進的醫學影像和病理學檢查，都不能在乳腺內發現癌灶，屬於「真正隱匿階段」。

　　總之，隱匿性乳腺癌現有的診斷標準不一致，導致了其發病率、治療方法和治療結果的多樣性，甚至矛盾。目前，學者們將隱匿性乳腺癌定義為「以腋窩淋巴結轉移癌（或腋窩淋巴結之外的遠處轉移）為首發表現，臨床體檢、超聲及乳腺X線檢查均未能發現乳腺原發病灶的一組乳腺癌」【16-17】，但應避免排除MRI等檢查發現乳腺原發病灶的患者。但是，迄今為止，隱匿性乳腺癌的生物學行為並不清楚，既然乳腺MRI的應用使隱匿性乳腺癌的診斷和治療方法發生了很大的變化，而且現在已經得到乳腺影像協會和美國放射學院（ACR）的推薦【18】，乳腺MRI應該是確定無乳腺原發腫瘤的標準【19】。不能因為MRI設備先進、費用昂貴未能普及而使隱匿性乳腺癌的定義不夠準確。因此，筆者認為隱匿性乳腺癌的定義應該更新，應該排除乳腺MRI陽性，甚至是現今所有影像技術（如PET/CT、MBI等）可以發現乳房病灶並得到病理確診的病例，即：發生於全身任何部位的轉移性乳腺來源的癌灶，經過現有的影像學檢查不能發現和確定乳腺內存在病變。毫無疑問，統一規範隱匿性乳腺癌的定義有利於該病進一步的診斷、治療及科學研究。

　　二、隱匿性乳腺癌的診斷

　　1、隱匿性乳腺癌的診斷流程

　　隱匿性乳腺癌因為「隱匿」，首發表現在乳腺之外，所以診斷流程不同於非隱匿性乳腺癌。至今隱匿性乳腺癌的真正發病率並不清楚和準確。2010年，Pentheroudakis等【20】綜合回顧1975～2006年間24個研究機構報道的689例以腋窩淋巴結轉移癌為首發癥狀、無法找到原發病灶的乳腺癌患者，得出隱匿性乳腺癌的發病率占所有乳腺癌的0.12%～0.67%。2013年，文獻報道隱匿性乳腺癌的發病率大約為0.1%～0.8%【21-22】。國內迄今為止較大樣本量的病例報道隱匿性乳腺癌的發病率為0.89%【23】。

　　女性（男性罕見）腋窩轉移癌最常見的是乳腺癌，此外也可能是淋巴瘤和血液系統腫瘤，以及肺癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、甲狀腺癌、頭頸部鱗癌和惡性黑色素瘤等【16】。對可疑隱匿性乳腺癌的患者，需要進行XRM和超聲檢查，以及腋窩腫大淋巴結穿刺活組織檢查或切除活組織檢查。一旦明確轉移癌來源於乳腺，且XRM和超聲無法確定原發病變部位，則應進行雙側乳腺MRI檢查。

　　MRI檢出乳腺癌的假陰性率僅3.2%，且不受患者乳腺密度及乳房植入體的影響【24】。一篇乳腺MRI診斷準確性的薈萃分析顯示，其合併後的敏感度和特異度分別為96%和63%【25】。中國抗癌協會乳腺癌治療指南和規範（2013版）推薦，對於腋窩轉移性淋巴結，而臨床檢查、XRM及超聲都未能明確原發灶時，MRI有助於發現乳房內隱匿的癌灶，確定位置和範圍，以便進一步治療；MRI陰性可以幫助排除乳房內原發灶，避免不必要的全乳腺切除【26】。

　　對僅由MRI發現的病變，行第二眼超聲或稱為靶向超聲有利於對其中大多數病變的檢出，並能在超聲引導下定位及活組織檢查【27-28】。對於第二眼超聲仍無法確定的MRI可疑病灶，在MRI引導下直接穿刺活組織檢查或導絲定位後手術切除活組織檢查，其定位成功率更高，檢查結果更可靠，只是對相關設備要求和費用均較高【29】。大約三分之二的隱匿性乳腺癌可以被MRI發現，80%被MRI發現的病變可以經超聲定位，乳腺MRI為三分之一的隱匿性乳腺癌患者提供了保留乳房可能性，但是，因為MRI特異度較低，所以MRI發現的病變應取得病理學診斷【30】。XRM和超聲陰性的可疑隱匿性乳腺癌，其MRI表現常常是小腫塊樣強化，也可以表現為無腫塊強化。其中無腫塊強化包括導管強化、段性強化和斑片狀強化【31-32】。

　　雖有使用PET/CT幫助診斷隱匿性乳腺癌的報道，但是病例數較少。PET/CT對於小灶性病變和分化相對較好的病變有其局限性。也有PET/CT陰性的隱匿性乳腺癌通過MRI發現。所以，美國乳腺影像學會和ACR於2010年推薦XRM、超聲、MRI和其他技術來篩查隱匿性乳腺癌【18】。

　　2、隱匿性乳腺癌的病理診斷和鑒別診斷

　　對於始發於腋窩區腫塊的可疑隱匿性乳腺癌，首先應除外原發性副乳腺癌。免疫組織化學聯合應用ER、PR、HER2、大囊腫病液體蛋白（GCDFP）-15、CK7、CK19、E-鈣黏蛋白、CK5/6和CK20等多種指標對於判定腫瘤的來源具有十分重要的意義。但ER、PR陰性並不能排除隱匿性乳腺癌的診斷。隱匿性浸潤性小葉癌高表達VEGF-C/D【33】。有文獻報道，抗人乳腺癌單克隆抗體M4G3對乳腺癌檢測具有較高的特異度，陽性率為93.1%【34】。

　　對於ER、PR、HER2均陰性的三陰性乳腺癌，還可以利用RNA表達微陣列分析進行組織來源檢測，所用標本為4%多聚甲醛固定的組織塊即可。該技術對未知來源癌灶（CUP）的鑒別診斷有很大的幫助。與臨床特徵和免疫組織化學相呼應，不明來源腫瘤的分子亞型可能是基礎，它可以更加成功地提供腫瘤來源位置來指導患者治療【35】。

　　由於仍有大約三分之一隱匿性乳腺癌患者全乳房切除後乳腺組織內找不到原發灶【34】，所以需要全面細緻的病理取材，全乳大切片檢查技術則有利於尋找到原發灶【36】。

　　三、隱匿性乳腺癌的治療

　　隱匿性乳腺癌發病率低，缺乏診斷和治療的直接循證醫學證據。隱匿性乳腺癌屬於美國癌症聯合委員會（AJCC）分期【37】的TxN1～3M0，應該同Ⅱ～Ⅲ期淋巴結陽性乳腺癌患者一樣，依據腫瘤分型採取局部控制和全身系統治療相結合的綜合治療模式。對於隱匿性乳腺癌患者，綜合治療的應用在改善患者預後方面起了重要的作用【38】。目前，隱匿性乳腺癌系統全身治療按照乳腺癌分子分型執行已得到公認，對於腋窩或/和鎖骨上淋巴結腫大證實為乳腺來源的轉移性腺癌進行腋窩淋巴結清掃術（ALND）也無異議，存在爭議的主要是患側乳房的處理，分述如下。

　　1、同側乳房切除加ALND

　　1909年由Cameron提出並成為隱匿性乳腺癌的傳統手術方式【39】。直至目前，該術式依然是隱匿性乳腺癌的主要處理方式之一。乳房切除術最大的優點是有可能在術後病理檢查中發現乳腺內原發灶從而明確診斷。

　　2、保留乳房手術加ALND

　　隱匿性乳腺癌患者保留乳房需要附加放射治療。經過放射治療者5年出現原發腫瘤的精算風險為17%，而未經放射治療者為57%【40】。保留乳房加同側放射治療較不放射治療者5年無複發生存（EFS）改善，但OS無差別。放射治療劑量50Gy與60Gy差異無統計學意義【41】。在現代綜合治療條件下，利用現代影像學技術行保留乳房手術和多種手段綜合治療已經使隱匿性乳腺癌患者取得較好的局部控制和生存率，與乳房全切等效【42】。

　　3、觀察加ALND

　　2010年，SEER資料庫分析報告顯示：與乳房切除或保留乳房加全乳放射治療相比，只行ALND而沒有行乳房治療或選擇觀察的患者，生存率下降分別為58.5%（P=0.02）和47.5%（P=0.04）【21】。此外，同側乳腺不提供任何干預的患者局部複發可能會超過80%【43】。復旦大學附屬腫瘤醫院總結1998～2010年間的95例隱匿性乳腺癌患者資料發現，乳房切除加ALND或乳房放射治療加ALND與單純ALND相比，患者的無局部複發生存率和無局部複發/轉移生存率明顯改善【44】。

　　然而，近年關於隱匿性乳腺癌患側乳房不同處理方式的結果引起了學者們關注。Sohn等【45】回顧了整個韓國乳腺癌學會收集到的1990～2009年間142例隱匿性乳腺癌患者的資料，分析預後相關因素和OS情況。所有患者均為腋窩淋巴結陽性（N1～3）、原發腫瘤病理學和影像學均為陰性（T0/Tx）。研究結果顯示，以OS為主要研究終點，單純行ALND（80.8%）、保留乳房手術加ALND（98.0%）、全乳切除加ALND（92.5%）3組患者的OS差異無統計學意義（P=0.061）。在單因素分析中，淋巴結狀態是一個顯著的預後因素（P=0.004）。T0/TxN1患者比T1N1患者生存期長，風險比=0.253，95%置信區間：0.104～0.618，P=0.003；但T0/TxN2、T0/TxN3組患者與T1N2、T1N3組患者的生存期相似。該研究者認為，對隱匿性乳腺癌患者的治療，單純ALND可獲得與保留乳房手術加ALND、全乳切除加ALND相同的效果。中國醫學科學院腫瘤醫院2013年報道了77例隱匿性乳腺癌患者的治療結果和預後分析，發現隱匿性乳腺癌患側乳房無論採取哪種治療方式，即乳房全切、保留乳房加放射治療和單純觀察，患者OS和EFS均沒有差異。PR陽性較陰性患者的局部複發率和OS均低【46】。同一機構的其他研究者發現，乳房切除與否與患者的DFS、OS差異也無統計學意義；淋巴結分期為N1、N2和N3患者的OS差異無統計學意義，但DFS差異具有統計學意義，淋巴結分期與DFS呈負相關【47】。胡薇等【48】報道7例經MRI檢查陰性的隱匿性乳腺癌患者，單純ALND，乳房未行任何治療，術後給予化療，激素受體陽性者序貫內分泌治療，陰性者給予卡培他濱片治療至術後半年。隨訪5年的OS為100%，未發現乳房內病變，無遠處轉移。由此推測對以腋窩淋巴結腫大為首發癥狀，體檢、XRM、超聲和MRI均未發現原發灶的隱匿性乳腺癌患者，僅行ALND的保留乳房治療可能是有效方法之一。

　　為何隱匿性乳腺癌患者選擇單純觀察會出現如此反差的結果呢？筆者分析可能的原因：（1）隱匿性乳腺癌診斷標準不一致，經過MRI篩查陰性的隱匿性乳腺癌可能系真正的隱匿性乳腺癌，選擇單純觀察風險較小；（2）與乳腺癌全身綜合治療手段的進步有關。這也進一步證明了「乳腺癌從一開始就是一個全身性疾病」【49】，無論是隱匿性乳腺癌還是非隱匿性乳腺癌。所以，單就隱匿性乳腺癌的局部治療方法而言，觀察加ALND對患者的OS影響有限。

　　四、隱匿性乳腺癌延時治療

　　即當隱匿性乳腺癌患者乳房腫塊明顯時才給予治療。Merson等【50】認為延時治療與直接切除乳房或乳房放射治療相比，患者生存率差異無統計學意義。但是，即使考慮隱匿性乳腺癌的病灶進展緩慢，複發後還有機會進行後續處理，但也可能由於時間的關係，腫瘤進展或分化為更加惡性的類型，甚至播散至遠處部位。並且，對比即刻處理原發病灶和延遲處理原發病灶，患者在生存率方面差異並無統計學意義，但在部分研究中，生存率差異的趨勢已有所表現【43-44】。因此，對乳腺局部觀察處理的方式並不被學者推薦【51】。

　　另外，隱匿性乳腺癌的治療方式隨著全球地理位置的不同而有所不同。亞洲患者更願意接受乳房切除。一項多個研究機構的在線調研結果顯示，在美國治療的亞裔美國人和亞洲乳腺癌患者的乳房切除率超過保留乳房率，乳腺MRI結果可能對隱匿性乳腺癌患者最終接受的治療方式產生影響。接受了MRI檢查的隱匿性乳腺癌患者更願意接受保留乳房手術。但是，研究者強調，隱匿性乳腺癌的發病率並沒有因為乳腺MRI的使用而明確的降低。反而由於其相對較低的特異度，使得許多婦女將承受不必要的基於假陽性結果而採取的活組織檢查【25】。

　　隱匿性乳腺癌治療的關鍵在於乳房術前MRI診斷有無病灶。對於術前MRI發現乳腺有可疑病灶並活組織檢查證實的隱匿性乳腺癌，應根據乳腺癌的臨床分期和高危因素進行治療。MRI陰性則建議依據淋巴結轉移情況選擇治療。建議T0N1M0患者行ALND加全乳切除或全乳放射治療（可選擇腋窩淋巴結放射治療）。對T0N2～3M0患者考慮新輔助化療、內分泌治療和靶向治療，因N2～3屬於局部晚期病變，建議再行ALND加全乳切除。

　　隱匿性乳腺癌是乳腺癌的一種罕見類型，它可以很好展示乳腺癌個體化治療的有效性。所有隱匿性乳腺癌患者的非典型表現是多學科腫瘤委員會討論的絕佳主題。隱匿性乳腺癌的管理隨著時間的推移和地理位置的不同出現變化。筆者建議成立一個國際隱匿性乳腺癌患者登記系統以便於縱向研究和形成全球性的治療標準。

　　五、隱匿性乳腺癌患者的預後

　　儘管許多已知的原發性乳腺癌的預後因素已經被探明，如年齡、組織學分級、激素受體、HER2和淋巴結轉移等，但是，隱匿性乳腺癌的預後因素仍未明確。Walker等【52】研究發現，腋窩淋巴結轉移≥10枚的隱匿性乳腺癌患者與＜10枚者相比，OS和疾病特異度生存更差。有學者總結47年共479例隱匿性乳腺癌病例資料，中位隨訪7年發現，乳房切除與保留乳房患者在局部複發、遠處轉移、5年生存之間差異均無統計學意義【52】。結果表明無論何種手術，最重要的決定患者生存的是淋巴結陽性的數目，1～3枚淋巴結與4枚及以上淋巴結陽性患者的5年OS分別為87%和42%【52】。儘管淋巴結陽性數目明確影響預後，但確切淋巴結位置（如腋窩與鎖骨上淋巴結）的重要性仍不清楚【19】。

　　隱匿性乳腺癌在AJCC分期一般為TxN1～3M0期，歸為Ⅱ～Ⅲ期。至今，病理學家尚未辨別出哪一種特殊類型的乳腺癌更容易發展為隱匿性乳腺癌。隱匿性乳腺癌的預後研究表明，隱匿性乳腺癌患者的生存率較同期腋窩淋巴結陽性的非隱匿性乳腺癌患者稍高，在中位隨訪時間為62個月時，隱匿性乳腺癌患者的5年生存率為59.4%～88%，較Ⅱ期或Ⅲ期非隱匿性乳腺癌患者好【45】。隱匿性乳腺癌的預後因子與其相同分期的非隱匿性乳腺癌相似，腋窩淋巴結受累的數目、激素受體狀況是顯著相關的預後因素【53】。歐洲腫瘤研究所對1997～2008年間80例隱匿性乳腺癌與80例pT1早期非隱匿性乳腺癌進行配對分析，手術、年齡、淋巴結狀態和生物學特性均匹配，患者5年DFS和5年OS在兩組之間均無差異。4枚以上淋巴結受累和三陰性隱匿性乳腺癌患者預後較差。隱匿性乳腺癌中三陰性和淋巴結廣泛受累是患者複發和死亡的高危因素【54】。天津腫瘤醫院分析30年間205例隱匿性乳腺癌病例資料發現，患者的病史、家族史、激素受體、HER2、軟組織浸潤、手術方式、新輔助化療、化療、放射治療都與隱匿性乳腺癌患者的DFS有關，與患者DFS、OS關係最顯著的是ER、軟組織浸潤和新輔助化療【23】。也有研究發現，與非隱匿性乳腺癌相比，隱匿性乳腺癌患者的ER、PR陽性率低，複發和/或轉移率高，5、10年OS與Ⅲ期非隱匿性乳腺癌患者相仿【36,55】。

　　隱匿性乳腺癌亦見於男性患者，其診斷和治療、預後與女性隱匿性乳腺癌相同【56-57】。

　　六、結語

　　隱匿性乳腺癌是少見的特殊類型乳腺癌，其診斷標準和發病率隨著時代的進步和先進影像設備的更新在變化，但至今仍無確切的定義。當前有兩種觀點，第一種把隱匿性乳腺癌定義為：首發腋窩和/或鎖骨上淋巴結腫大、同側乳房未觸及腫塊、常規XRM和高頻彩色超聲陰性，淋巴結活組織檢查病理學和免疫組織化學診斷為乳腺來源的轉移癌。對於這部分患者，學者建議進行乳腺MRI檢查，可能發現乳房原發灶，並在第二眼超聲或MRI引導下進行活組織檢查或定位【27-28】。MRI等檢查發現乳腺原發病灶的患者不能排除在外。第二種觀點認為，無論腋窩還是鎖骨上或其他乳房之外發生的轉移性乳腺來源的癌灶，無論何種檢查方法都不能在乳腺發現原發灶，均定義為隱匿性乳腺癌。針對隱匿性乳腺癌儘管排除其他原發性惡性腫瘤的診斷評估是決定性的，但是乳腺MRI是確定無乳腺原發腫瘤的標準。

　　隱匿性乳腺癌的治療方法與浸潤性乳腺癌相似，需要系統性的局部治療和全身治療。局部治療需要行ALND，乳房的處理包括全乳房切除、保留乳房手術＋放射治療、觀察。前兩者療效相當，患者DFS和OS優於第三種方法。雖然3種基本治療方法患者OS沒有差異，但建議患側乳房單純觀察僅限於經MRI檢查陰性的患者。全身治療則根據免疫組織化學乳腺癌分型來決定。依據非隱匿性Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌治療指南【37】實施。影響患者預後的因素主要包括淋巴結轉移數目和激素受體表達情況，與原發灶檢出與否關係不大。

　　目前，隱匿性乳腺癌的定義尚無統一標準，導致其診斷和治療出現不一致甚至矛盾的結果，筆者建議在國內由乳腺癌專業委員會制定一個中國隱匿性乳腺癌診斷治療標準，並進行全國聯網的信息登記，期待可以解開隱匿性乳腺癌這個診斷難題。

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原文參見：中華乳腺病雜誌. 2016;10(5):305-309.